一種鹽酸瑞伐拉贊片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種鹽酸瑞伐拉贊片及其制備方法
【背景技術】
[0002] 消化性潰瘍是一種常見病，不同時期，不同地區的發病率會有所不同，通常發病率 約占總人口數10~20%。目前隨著我國社會發展，環境變迀，人口結構以及人們生活方式 的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等引起的消化性潰瘍發病率逐漸增高，給患 者帶來極大的痛苦，導致患者生活質量下降。基于這些原因，消化性潰瘍的治療在臨床上越 來越受到關注和重視，因此開發生產安全有效的抗消化性潰瘍藥物已受到關注，并成為目 前藥物研宄開發的重點和熱點之一。
[0003] 鹽酸瑞伐拉贊（Revaprazan)，化學名為4-【3,4-二氫-1-甲基-2 (IH)-異喹啉 基】-N-(4-氟苯基）-5,6-二甲基-2-嘧啶胺鹽酸鹽，其分子式為C22H 23FN4HCl,分子量為 398. 91，為白色至類白色結晶性粉末，在水中幾乎不溶，屬于難溶性化合物。鹽酸瑞伐拉贊 為酸泵拮抗劑（也稱為可逆性質子泵抑制劑、鉀競爭性酸阻滯劑，P-CAB)。與傳統的PPI不 同，P-CAB是通過競爭性抑制質子泵（即H+、K+-ATP酶）中的K +而起作用，是一種可逆的K + 拮抗劑。由于本藥抑酸效果和質子泵活化情況無關，臨床上可明顯減少夜間酸突破的發生。 P-CAB具有親脂性、弱堿性、解離常數高和在低pH值時穩定的特點。在酸性環境下，P-CAB 立刻離子化，離子化形式通過離子型結合抑制H+、K+-ATP酶，不需要集中于胃壁細胞的微囊 和微管及酸的激活，能迅速升高胃內PH值，離解后酶活性恢復。人和動物口服后能吸收迅 速，達到血漿濃度的峰值。臨床和動物實驗表明，P-CAB比PPI或4受體阻滯劑起效更快， 升高pH的作用更強。鹽酸瑞伐拉贊對H+、K +-ATP酶的選擇性比Na+、K+-ATP酶高100倍以 上。表明在治療劑量時P-CAB對其他的酶影響很小，對機體生理功能影響小。
[0004] 但是，鹽酸瑞伐拉贊具有極低的水溶解度，導致其在胃腸道中的溶出很低。因此， 當口服給藥鹽酸瑞伐拉贊時，人體對其的吸收速率相對較低，從而使得藥效不佳。而且鹽酸 瑞伐拉贊還具有強烈的附著和聚結性質，并且由此當其被配制成膠囊或片劑時，其可能粘 住沖頭或沖模，從而顯示低的制劑成型性能。
[0005] 現有技術中如制成納米混懸劑，其存在的問題是由于粒徑小且對均勻度的要求 高，制備的工藝及設備特殊，所需成本高；另外一些鹽酸瑞發拉贊制劑的制備方法中為了得 到較高溶解度的鹽酸瑞伐拉贊片，一般采用熱熔擠出制備，但是此方法對設備要求較高，而 且制備工藝時間長。目前制備高溶解度鹽酸瑞伐拉贊片仍然存在制備工藝復雜、制劑容易 凝聚成塊、溶解性低、溶出度低、生物利用度低、生產成本高等缺陷，因此，進一步研發溶解 性好、工藝操作簡單、成型性能穩定、成本低適合工業化生產的鹽酸瑞發拉贊片劑制備方法 仍是十分必要的。
【發明內容】
[0006] 本發明針對上述技術問題，發明一種鹽酸瑞伐拉贊片及其制備方法，旨在提高鹽 酸瑞伐拉贊的溶解度的同時，使得制備鹽酸瑞伐拉贊片工藝周期更短，成本較低。
[0007] 為解決上述技術問題，本發明技術方案如下：
[0008] -種鹽酸瑞伐拉贊片，按照重量份數比，包含以下組分原料：鹽酸瑞伐拉贊分散體 1份、崩解劑〇. 1~〇. 5份、潤滑劑0. 01~0. 1份、填充劑1~10份或空白丸芯1份。
[0009] 其中一種鹽酸瑞伐拉贊片還包括固含量為10%的包衣液組分原料；固含量為 10%的包衣液由以下方法制成：按上述組分原料鹽酸瑞伐拉贊分散體1份、崩解劑0. 1~ 0. 5份、潤滑劑0. 01~0. 1份、填充劑1~10份或空白丸芯1份總量質量分數的3~5% 稱取包衣粉，溶于適量的體積濃度為95%的乙醇溶液中，制成固含量為10%的包衣液。 [0010] 優選的是，所述的鹽酸瑞伐拉贊分散體，由下列方法制得：將鹽酸瑞伐拉贊和分散 助懸劑分散于水或乙醇溶液中，然后研磨形成以質量分數計固含量為1~80%的鹽酸瑞伐 拉贊分散體，碾磨成< 200 μ m的鹽酸瑞伐拉贊分散體。
[0011] 優選的是，所述的鹽酸瑞伐拉贊與分散助懸劑的重量比為20: (1~10)。
[0012] 優選的是，所述的乙醇溶液體積濃度為1~90%。
[0013] 優選的是，所述的分散助懸劑為聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)、甲基纖維素（MC)、羧 甲基纖維素鈉（CMC-Na)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥乙基纖維素 (HEC)中的一種或幾種的混合物。
[0014] 優選的是，所述的羥丙基甲基纖維素（HPMC)指型號為2910 (IcP)~2910 (50cP) 的羥丙基甲基纖維素（HPMC)。
[0015] 優選的是，所述的羥丙基甲基纖維素（HPMC)指型號為2910 (IcP)~2910 (15cP) 的羥丙基甲基纖維素（HPMC)。
[0016] 其中，羥丙基甲基纖維素（HPMC)中型號為2910(lcP)~2910(50cP)的羥丙基 甲基纖維素（HPMC)是指型號為2910型的HPMC，黏度為1厘泊的即為2910 (IcP)，黏度為 2厘泊的即為2910 (2cP)，黏度為3厘泊的即為2910 (3cP)……以此類推；即上述中，型號 2910 (IcP)~2910 (50cP)的羥丙基甲基纖維素（HPMC)指的是HPMC中黏度分別為1~50 厘泊的2910型的羥丙基甲基纖維素（HPMC)。
[0017] 優選的是，所述的填充劑為淀粉、預膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、糊精和 蔗糖中的至少一種；所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低 取代羥丙基纖維素中的至少一種；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的至少 一種；所述的空白丸芯為蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纖維素丸芯中的一種。
[0018] 一種鹽酸瑞伐拉贊片，其制備方法為：按照所需稱取各組分原料，鹽酸瑞伐拉贊分 散體1份、崩解劑0. 1~0. 5份、潤滑劑0. 01~0. 1份、填充劑1~10份，然后將填充劑、 崩解劑加入鹽酸瑞伐拉贊分散體中混合，通過濕法制粒制成鹽酸瑞伐拉贊顆粒，然后40~ 46°C干燥到含水量< 5%，將鹽酸瑞伐拉贊顆粒過18~30目篩，所得顆粒加入潤滑劑混勻， 壓片，即得鹽酸瑞伐拉贊片。
[0019] 一種鹽酸瑞伐拉贊片，其制備方法為按照所需稱取以下組分原料：鹽酸瑞伐拉贊 分散體1份，空白丸心1份，崩解劑0. 1~0. 5份，潤滑劑0. 01~0. 1份；將鹽酸瑞伐拉贊 分散體噴灑到空白丸心上進行上藥，干燥，過篩后加崩解劑、潤滑劑混合，壓片，即得鹽酸瑞 伐拉贊片。
[0020] 其中，一種鹽酸瑞伐拉贊片更詳細的制備方法為：空白丸芯控制溫度為約30~ 60°C，預熱30~60min，調節霧化壓力為1.0 ~2. OPa、流化壓力為0· 5~2. OPa、物料溫度 30~60°C，然后將鹽酸瑞伐拉贊分散體噴灑在空白丸心上，即得微丸，噴液結束后將微丸 控制在溫度40~80°C下干燥，干燥至含水量為3.0% (w/w質量百分數）以下，所得微丸過 16~80目篩，然后再加崩解劑、潤滑劑混合，壓片，即得鹽酸瑞伐拉贊片。
[0021] 與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：
[0022] 本發明制備所得鹽酸瑞伐拉贊片，實現了藥物增溶效果，使用本發明制備所得鹽 酸瑞伐拉贊片，能夠提高鹽酸瑞伐拉贊片的溶出度，即這兩個藥物在體內、體外溶出度顯著 提高，從而促進人體吸收，提高藥效；進一步的本發明鹽酸瑞伐拉贊片，制備周期縮短，大大 提高了生產效率；更進一步的，利用本發明制備鹽酸瑞伐拉贊片時，對設備要求不高，從而 降低了生產成本，同時所制得鹽酸瑞伐拉贊片具有較高的溶出度。
【具體實施方式】
[0023] 下面對本發明的【具體實施方式】進行詳細描述，但應當理解本發明的保護范圍并不 受【具體實施方式】的限制。實施例中所用的鹽酸瑞伐拉贊、鹽酸瑞伐拉贊片均購于株式會社 柳韓洋行所生產，分散助懸劑購于美國陶氏化學公司（DOW)、亞什蘭特種化學（中國）有限 公司、安徽山河藥用輔料股份有限公司所生產的分散助懸劑。
[0024] 實施例1
[0025] 鹽酸瑞伐拉贊分散體的制備
[0026] 以g為單位，稱取下列所需各組分原料：
[0027] 鹽酸瑞伐拉贊 20g
[0028] 聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30) 6g
[0029] 水 2600g
[0030] 取20g鹽酸瑞伐拉贊與6g分散助懸劑聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)加入2600g水 中分散，經籃式研磨機研磨，研磨成顆粒為200 μ m、固含量質量分數為1 %的鹽酸瑞伐拉贊 分散體，備用。
[0031] 鹽酸瑞伐拉贊片的制備
[0032] 以g為單位，稱取下列所需各組分原料：
[0033] 鹽酸瑞伐拉贊分散體（上述制備所得） 20g 乳糖 （填充劑） 20g 交聯聚維酮 (崩解劑) 2g 硬脂酸鎂 （潤滑劑） 0.2g 固含量為10%的包衣液
[0034] 將上述稱取所得20g填充劑乳糖、2g崩解劑交聯聚維酮加入20g鹽酸瑞伐拉贊分 散體中混合，通過濕法制粒制成含鹽酸瑞伐拉贊分散體的濕顆粒，然后在40°C中干燥至含 水量低于5%，即得含鹽酸瑞伐拉贊分散體的干顆粒，然后將所得含鹽酸瑞伐拉贊分散體的 干顆粒過18目篩整粒，將篩選后所得顆