給藥的作用時間太短,意味著即使按時服用,仍可能發生妊娠,因為性交 后精子可在子宮頸內存活最長達5天 4。此外,所需的激素劑量非常高,意味著如果多次服 用該制劑(能夠滿足"按需"的情況時),則激素負荷可至少導致使用者的月經周期紊亂。
[0024] 因此,本發明的目的是提供"按需"避孕的方法,與性交后激素法相比,所述方法確 保更高的避孕可靠性,由婦女控制并在計劃性交前(最多提前24小時)即采取。此外,應 通過使用僅僅降低的激素劑量來實現相比于用于緊急避孕的激素產品的情況下的更高耐 受性。
[0025] 根據本發明,通過使用包含左炔諾孕酮和COX抑制劑的制劑實現所述目的,所述 COX抑制劑選自吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡羅昔康、美洛昔 康。
[0026] 本發明基于這樣的令人驚訝的發現:如EP 2445491A1中所公開的,性交前給予藥 物組合物可實現高的避孕可靠性,此外,本發明還基于活性成分的水平,更重要的是,僅在 非常短的時間后就對卵巢發生作用。這通過臨床數據如下所示。
[0027] 因此,本發明涉及女性可控"按需"避孕的方法,其中將包含左炔諾孕酮和COX抑 制劑的藥物制劑在預期性交前的0-24小時的時間段內按需給藥,所述COX抑制劑選自吲哚 美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、美洛昔康、吡羅昔康。
[0028] 本發明還提供了包含左炔諾孕酮和COX抑制劑的藥物組合物用于"按需"激素 避孕("按需避孕"或縮寫為CoD)的用途,所述COX抑制劑選自吲哚美辛、雙氯芬酸、 萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡羅昔康、美洛昔康。在具體的COX抑制劑中,優 選吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬或吡羅昔康。特別優選吲哚 ; 美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬或吡 4 Weinherg CR, Wilcox AJ, Biometrics 1995, 51: 405-412. 羅昔康。
[0029] 本發明還提供了用于"按需"避孕的施用方法,其中在性交前0-24小時(優 選6-12小時)的時間段內服用包含COX抑制劑和劑量為50-500 μ g的左炔諾孕酮(優 選IOOIOOyg的LNG)的口服藥物組合物,然后在性交后最晚達48小時內再服用包含 500-1500 μ g的LNG和任選的COX抑制劑的口服藥物組合物。
[0030] 此施用方法基于以下發現:如臨床數據所證明的,COX抑制劑在服用后立即對排 卵發生作用。相比之下,所述左炔諾孕酮基本上僅在LH(黃體生成素)峰值之前發揮作用 5 O
[0031] 通過相應的施用方法,可在血漿中實現足夠長時間的足夠高的(激素)水平以阻 止不期望的妊娠。因此,如已在上文中所解釋的,精子在女性生殖道中可存活大約5天。
[0032] 因此,可通過相應的施用方法實現所述制劑的甚至更好的功效。在沒有導致預期 性交的情況下,還可不服用包含更高激素劑量的第二種片劑來進一步降低激素負荷。
[0033] 因此,本發明還提供了用于"按需"避孕的試劑盒,其包含2種待口服給藥的藥物 制劑,其中第一種制劑包含COX抑制劑和劑量為50-500 μ g的低劑量LNG (優選100-200 μ g 的LNG),第二種制劑包含劑量為500-1500 μ g (優選500-1000 μ g)的"高劑量"LNG,其中所 述第二種制劑可任選額外同樣包含COX抑制劑。合適的COX抑制劑是吲哚美辛、雙氯芬酸、 萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡羅昔康、美洛昔康,優選吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、 布洛芬和吡羅昔康。
[0034] 如果是用于按需激素避孕的單次劑量的制劑,優選在計劃性交前0_24(優選 6-12)小時的時間段內使用該制劑。此外,優選在O-Ih的時間段內服用所述單次劑量的制 劑。
[0035] 在一個替代的實施方案中,也可以在性交后最長達2小時時服用所述單次劑量的 制劑。
[0036] "按需"制劑的施用頻率應限于每個月經周期六次,因為更頻繁 的施用可能會導致副作用增加,即特別是月經周期紊亂。相比之下,對于 , "按需"情況發生更頻繁的使用者,例如 5 Baird DT; RBMOnline - Vol. 18 Suppl. 1. 2009 32-36. 推薦使用常規的激素類避孕藥。在這一點上,大量用于避孕的含激素的"丸劑"或其他含激 素的給藥形式(如陰道環(例如Nuvaring? )或激素環(例如Mirena? ))都是可用 的。
[0037] 如上文所解釋的,本發明優選的實施方案是所述制劑以一種或兩種片劑給藥。也 可以以其他口服給藥形式給予所述制劑,例如硬膠囊、口腔分散片、泡騰片或顆粒。但是, 其他給藥形式同樣適合"按需"施用。這里提到的第一個實例是陰道環。這種環已經是被 廣泛確定的避孕中"正常丸劑"的替代物。這里提到的第一個實例是記載于歐洲專利EP 00876815 Bl中的廣泛使用的商品Nuvaring?· Nuvaring?^吏用時間為3周,從而在 整個月經周期為使用者提供避孕保護。然而,這種環不適于"按需"施用,因為這種環的釋 放動力學被設置為長期釋放。不能使用這種環來實現"按需"情況所需要的活性成分的迅 速短期釋放。
[0038] 根據本發明,在插入后僅在短時間內保證安全避孕的用于"按需"施用的環,也包 含激素(左炔諾孕酮),和作為其他活性成分的COX抑制劑。如在口服施用的情況中,這里 可以通過相應的環設計實現非常不同的釋放動力學,例如通過將不同的活性成分納入環的 不同隔室內(2-相環)。本發明優選相應設計的2-相環。
[0039] 所述環由使用者在計劃性交前0-24小時插入,然后在性交后在陰道內保持最多 達148小時,優選72小時。
[0040] 通過陰道環給予活性成分相比如片劑的制劑具有這樣的優勢:如果計劃的性交沒 有發生,所述環可由使用者取出。所述使用者的激素負荷因而進一步減少,特別是在2-相 環的情況下,因為這種環在插入后的頭24小時內主要僅釋放COX抑制劑。另一個優勢在于 使用陰道環能夠長期實現更恒定的活性成分水平,同時避免如口服劑量后很快上升的非常 高峰值的血漿濃度。與通過片劑給藥相比,這總體上導致降低了活性成分的全身負荷,以及 因此減少了不需要的作用("副作用")。
[0041] 在本發明的該方法和本發明的用途中,"按需"并不意指任選。相反,為了不妊娠, 婦女必須在她能預期的不期望的妊娠的每種情況下都使用本發明的方法。
[0042] 在女性可控"按需"避孕的方法中使用的口服藥物制劑,包含(如果其為單次 劑量制劑)50-1500 μ g、優選250-1500 μ g的左炔諾孕酮。此外,優選左炔諾孕酮的量為 250-500 μ g〇
[0043] 合適的COX抑制劑是吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、吡 羅昔康、美洛昔康,優選吡羅昔康、萘普生、布洛芬、雙氯芬酸和吲哚美辛。
[0044] 藥物制劑中存在的COX抑制劑的量隨著所選擇的抑制劑而變化。根據本發明,下 列劑量范圍適合于"按需"施用:
[0045] 吲咪美辛:50-400 mg/天6 雙氯芬酸:50-400 mg/天 茶普生: 500-3000 mg/天 布洛芬: 500-5000 mg/天 尼美舒利:100-500 mg/天 路洛芬: 100-500 mg/天 111 比羅昔康:10-80 mg/天 美洛昔康:5-60 mg/天
[0046] 如果用于女性可控"按需"避孕方法中的口服藥物制劑由2種片劑組成,則第一種 片劑包含除所規定劑量范圍的上述COX抑制劑之一外還包含劑量為50-500 μ g的低劑量 LNG (優選100-200 μ g LNG),并且第二種片劑包含劑量為500-1500 μ g的"高劑量"L