包含左炔諾孕酮和cox抑制劑的藥物組合物用于按需避孕的用途和施用方法
【專利說明】包含左炔諾孕酮和COX抑制劑的藥物組合物用于按需避孕 的用途和施用方法
[0001] 本發明涉及本專利權利要求書中表征的主題，即
[0002] (a)女性可控"按需"避孕的方法，其中包含左炔諾孕酮（LNG)和COX抑制劑的藥 物制劑在性交前的最長達24小時的時間段內（優選0-12小時的時間段內）按需給藥，所 述COX抑制劑選自B引哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、尼美舒利、酪洛芬、美洛昔康、吡羅 昔康，和
[0003] (b)包含作為活性成分的左炔諾孕酮和COX抑制劑（特別是雙氯芬酸、吡羅昔康、 萘普生、布洛芬或吲哚美辛）的藥物制劑用于"按需"避孕的用途，其中將所述藥物制劑在 預期性交前按需一次給藥。
[0004] 或者，所述方法中使用的藥物制劑也可由2種片劑組成，第一種在性交前服用，第 二種在性交后立即服用。
[0005] 本發明還提供了用于"按需"避孕的施用方法，其中在性交前0-12小時的時間段 內服用包含COX抑制劑和劑量為50-500 μ g的左炔諾孕酮的口服藥物組合物，然后再在性 交后最長達48小時的時間段內服用包含500-1500 μ g的LNG和任選的COX抑制劑的口服 藥物組合物。
[0006] 本發明還提供了用于"按需"避孕的試劑盒，其包含兩種待口服給藥的藥物制劑， 其中第一種制劑包含COX抑制劑和劑量為50-500 μ g的低劑量LNG，第二種制劑包含劑量 為500-1500 μ g的"高劑量"LNG，其中所述第二種制劑可任選額外同樣地包含COX抑制劑。 合適的COX抑制劑是上文提到的COX抑制劑。
[0007] 除通過宮內節育系統（IUS)(如Mirena? )給予孕激素之外，每日口服給藥低劑 量的合成孕激素和雌激素的激素避孕是目前在臨床研宄中預防妊娠最有效的方法。
[0008] 口服避孕需要持續的每日服用激素類丸劑，而不論性交的頻率以及因此對避孕保 護的需要。
[0009] 對于性交不規律或不頻繁的婦女，這因此導致不必要地高度及長期接觸激素。因 此，特別是對于該組使用者，需要這樣的制劑一一其可僅根據需要在接近性交前的時間服 用，以及任選地也在性交后立即服用，而且同時提供與傳統口服避孕藥相似的高度（避孕） 保護。
[0010] 盡管這樣的需求已有數十年（Canzler等人，Zbl. GynSkol, 1984, 106:1182-1191)，但是迄今還沒有能成為"按需"1避孕藥的制劑（Aitken等人，Contr aception, 2008, 78:p. 28-p35)〇 toon] 因此，作為一種選擇，婦女經常求助于已經過實際測試并批準用于緊急避孕或其 他用途的產品。這里特別提到的是這樣的丸劑一一其中1.5mg左炔諾孕酮在性交后72小 時內作為單次劑量被服用。這種制劑是已知的，例如商標名為Postinm*?、plani B?.或 Levonelle?,并被記載于例如EP 1448207中。
[0012] 加納于2003年進行的研宄報道了婦女使用被批準用于治療多種婦科病癥的炔諾 酮片劑作為"按需"避孕藥。
[0013] 家庭健康國際性組織（Family Health International)收集的軼事報道和數據證 實了在許多國家，特別是發展中國家一一在南美洲和非洲，但也在如英國的國家，婦女有意 將開發用于緊急避孕的制劑也用于"按需"避孕。
[0014] 然而，在這樣做時，忽視了以下事實：盡管一般具有良好的耐受性，但1.5mg左 炔諾孕酮的給藥劑量是非常高的。例如，這個量相當于在定期服用含激素丸劑（例如 Microgynon? )時，原本連續在2個月的時間內服用的劑量。如果確實在一個月內使用 數次這種用于緊急避孕的丸劑，則每月激素劑量可很容易地導致比定期服用口服避孕藥會 達到的激素負荷高10倍的激素負荷。
[0015] 這種高劑量對于緊急避孕所需的單次施用是合理的，但對于也可能在每月內發生 數次的"按需"情況較不有利。因此，盡管由于LNG通常良好的耐受性，即使數次大劑量服 用時，預期也沒有嚴重的副作用，這種多劑量確實對使用者的月經周期（cycle)有影響，使 其變得相當混亂。 1對于按需避孕（ on demand e(mtraeeptitm)，文獻還使用了 術語按需避孕（contracepti(丨n on demand)、性交前避孕（pretu"tule(mtraet;ption)、性交前避孕（pericoitalcontraceplion)作為 同義詞。
[0016] 此外，在將緊急避孕的制劑進行標示外使用用于"按需"避孕的情況下，使用者忽 略了以下事實：這些制劑根本不提供與定期服用的含激素的口服避孕藥相同的避孕安全性 2 〇
[0017] WO 2010/119030記載了一種"按需"制劑，其中使用劑量范圍為0· 5至I. 5mg的孕 激素、左炔諾孕酮或甲基炔諾酮，其中所述制劑應在性交前24小時使用。然而，由于此產品 與用于緊急避孕的現有產品基本相同，如家庭健康國際性組織開展的關于用〇.75mg左炔 諾孕酮進行"按需避孕"(CoD)的研宄中所示，此產品也沒有顯示出所需效果。例如，在該研 宄中，可獲得的珀爾指數僅為18. 3(95%置信區間[CI]5.0,47.0)3。
[0018] 數十年前進行的進一步研宄表明，性交后給予的多種劑量的左炔諾孕酮提供與 避孕套和其他通常使用的屏障法（參見例如：聯合國開發計劃署/聯合國人口基金/世 界衛生組織/世界銀行人類生殖研宄、發展和研宄培訓特別規劃；排卵后生育調節方法工 作組；"Efficacy and side effects of immediate postcoital levonorgestrel used repeatedly for contraception "，Contraception 2000;61:303-308)效果基本相當的避 孕保護。
[0019] 此外，Brache等人研宄了性交前即單次經陰道給予左炔諾孕酮凝膠對排卵的影響 (Brache 等人，EmpfSngnisverhiitung，2007 ;76:111-116) 〇
[0020] WO 2010/119030 (Ulmann等人）中也提議經陰道施用左炔諾孕酮或甲基炔諾酮用 于按需避孕。其中，認為優選通過在性交前24小時使用的陰道環來給予活性成分。其中也 提議以口服、經皮、經口腔、舌下、腸胃外和直腸途徑給藥。然而，Ullmann聲稱的劑量范圍 是緊急避孕所使用的劑量范圍（750-1500 μ g LNG)。
[0021] W02007/045513 (Schering AG)記載了用于"按需"避孕的含有孕激素（尤其是左 炔諾孕酮）和炔雌醇的貼劑，其中活性成分經皮給藥。
[0022] 如例如在EP 2445491中記載的，用于緊急避孕的其他藥物制劑，除激素外還含有 COX抑制劑，目的是進一步增強該制劑的功效。
[0023] 然而，記載在文獻和專利文獻中的用于按需激素避孕的所有方法 實際上都失敗了，這是由于實際上這些所記載的方法沒有提供通過定期服 2 Raymond等人_ Ohstet Gynec(丨I 2011; ΙΠ : 673_8丨· 用含激素"丸劑"所實現的避孕可靠 3http://f100 0.com/717797870 (2012 年 10 月]7 日訪問）· 性。這可特別由以下事實來解釋：活性成分抑制排卵的作用僅發生在服用所述制劑后一定 時間，意味著不能真正使用嚴格意義上的術語"按需"制劑。因此，如果要達到與定期服用丸 劑相似的功效，原則上需要在性交前至少1至2天服用該制劑。然而，即使接受了該缺點， 如此早采取的單次