一種鹽酸普拉克索組合微丸膠囊及其制備方法
【技術領域】 [0001] ：本發明涉及一種鹽酸普拉克索組合微丸膠囊及其制備方法，屬于藥物 制劑領域。
【背景技術】 [0002] ：帕金森病（PD)又稱震顫麻痹，屬于椎體外系障礙，是中老年人群中一 種常見的神經系統疾病。靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢反射障礙為ro的四個主要 癥狀，黑質致密部等為其主要的病理特點。近年來，研宄發現很多非運動癥狀如精神癥狀、 自主神經癥狀、疼痛等也是帕金森病重要的臨床癥狀。ro是一個集生理退化因素、環境因素 與病理損害等因素錯綜復雜、交互影響的病理過程。據世界帕金森病協會統計數據顯示，世 界各地已有超過500萬帕金森病患者。ro成為繼腦卒中風后遺癥、癲癇之后第3大危害神 經系統的疾病。我國流行病學調查結果顯示，目前中國已有超過170萬的帕金森病患者，并 且每年新發現近10萬的帕金森病患者。
[0003] 傳統的ro治療曾認為左旋多巴是抗ro的一線常用藥，但是新的研宄表明左旋多 巴可能會加速殘存的多巴胺能神經元衰亡，使得病情加劇，并產生不可逆的損害，因此有觀 點認為左旋多巴在治療ro時有神經毒性。然而，使用神經營養和抗凋亡類藥物能夠保證殘 存的多巴胺能神經元保持其原有活性。這也為ro的治療提供了更好的思路。目前，用于治 療ro的臨床藥物分為以下幾類。①抗膽堿能藥物：安坦、普環啶；②多巴胺前體補充劑：左 旋多巴；③多巴胺激動劑：泰舒達、普拉克索；④MOB抑制劑：司來吉蘭、雷沙吉蘭；⑤COMT 抑制劑：托卡朋、答是美；⑥谷氨酸受體拮抗劑（NMDA):金剛烷胺、美金剛；⑦其他類藥物： 單胺再攝取抑制劑等。
[0004] 多巴胺受體激動劑分為麥角堿類與非麥角堿兩大類。麥角堿類受體激動劑可能引 起心瓣膜相關疾病，而非麥角堿類受體激動劑例如普拉克索在耐受性上更具優勢。
[0005] 普拉克索是D2、D3受體親和力高的新一代非麥角堿類多巴胺受體激動劑。普拉克 索不僅可以單獨用于ro早期，也可聯合其他用藥對ro晚期進行治療，明顯減輕運動障礙等 ro相關癥狀，是中外治療ro的一線用藥。普拉克索在ro治療中的應用十分廣泛。針對早 期ro患者普拉克索能延緩運動障礙并發癥的出現，也能減慢未失活的多巴胺能神經元衰 亡的速度。針對晚期ro患者，利用普拉克索可以明顯減少具有神經毒性的左旋多巴的使用 劑量。普拉克索被廣泛應用的原因在于其具有良好的耐受性和臨床療效并且針對ro伴有 抑郁癥患者有較好的療效。除此之外，由于該藥物大部分以原型藥物的形式由腎臟排泄，不 經肝藥酶代謝，這大大降低了與其他藥物配伍使用所帶來的風險。
[0006] 德國貝林格爾?英格海姆國際有限公司關于鹽酸普拉克索緩釋片專利 (CN101005831B)。該發明涉及在基質中包含普拉克索或其可藥用的延長釋放片劑，所述基 質包括至少兩種溶脹性聚合物，其中所述聚合物的一種為預膠化淀粉，且其中所述聚合物 的一種為陰離子聚合物，得到的緩釋片在PH小于4. 5范圍內，具有較快的釋放特性，且在 pH4. 5至7. 5范圍內，提供較慢和另外的不依賴于pH的釋放特性。該專利為市售緩釋片的 原研專利。
[0007] 德國貝林格爾?英格海姆國際有限公司關于包含普拉克索或其可藥用鹽的延長釋 放小球制劑、其制備方法及其用途的專利（CN200580027500)。該專利緩釋微丸主要分為兩 層，即上藥層和緩釋層。其中緩釋層處方主要有兩種。I. pH依賴的微丸：緩釋材料選擇使 用尤特奇RS100、增塑劑為三醋酸甘油酯、釋放調節劑為尤特奇S100。該制劑具有在堿性介 質中釋藥較快而在酸性和中性介質中釋藥較慢的特征。本發明人按照該申請中實施例2的 處方制備緩釋微丸，并對其進行pHl. O鹽酸溶液和pH6. 8磷酸鹽緩沖液的體外釋放度測定。 發現該微丸在PH1.0 鹽酸溶液中具有接近零級的體外釋放特性，但其24小時的最大釋放量 僅不到20% ;而在pH6. 8磷酸鹽緩沖液中的釋放明顯變快，其24小時的最大釋放量可達到 90%。相反，市售緩釋片在pHl. 0鹽酸溶液中的釋放速率較pH6. 8磷酸鹽緩沖液明顯加快， 且兩者24小時最大釋放量均達到80%以上。由此可知，上述專利涉及微丸的體外釋放行為 與市售緩釋片"酸性介質釋放快，堿性介質釋放慢"的釋放特性完全相反。2.非pH依賴的 微丸：該專利還涉及了非pH依賴的微丸處方及制備方法。其方法中緩釋材料選擇使用乙基 纖維素、增塑劑以及致孔劑均為PEG6000。由該專利實施例4中所制備微丸的體外釋放曲線 (圖4)可知，制劑在pHl. 0鹽酸溶液和pH6. 8磷酸鹽緩沖液中的釋放行為基本一致，呈現非 PH依賴的釋放特性。相反，市售緩釋片在pHl. 0鹽酸溶液中的釋放速率明顯快于pH6. 8磷 酸鹽緩沖液，其釋放行為呈現明顯的PH依賴性。由此可知，該專利涉及的非pH依賴的微丸 的釋放行為也與市售緩釋片明顯不同。
[0008] 綜上所述，該申請中最大的缺陷就是涉及的鹽酸普拉克索緩釋微丸的體外釋放行 為與市售緩釋片均不相似，也未給出任何實施例中的藥動學參數。因此，未清楚說明上述微 丸對于鹽酸普拉克索的生物利用度具有何種影響。
[0009] 本發明以市售緩釋片為參比制劑，雖然使用了乙基纖維素作為緩釋材料，但創造 性的使用了具有pH依賴性的尤特奇ElOO或IV號丙烯酸樹脂作為致孔劑，達到了自制制劑 與市售緩釋片體外釋放行為一致的目的。例如，由本發明實施例3中的體外釋放曲線圖5、 圖6可知，自制制劑在pHl. 0鹽酸溶液中具有較快的釋放特性；且在pH6. 8磷酸鹽緩沖液 中具有較慢的釋放特性，這與市售緩釋片釋放性質一致。同時，還對其進行了初步藥動學研 宄。因此，本發明更完整、可靠。
【發明內容】
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[0010] 本發明的目的是提供一種鹽酸普拉克索組合微丸膠囊及其制備方法，主要是解決 小劑量藥物的質量控制較難以及與市售制劑釋放行為相似的問題。本發明以市售緩釋片 MimpexeIER的體外釋放行為為標準，將不同釋藥速率的微丸按照不同比例混合制備成鹽酸 普拉克索組合微丸膠囊，使其與市售緩釋片體外釋放行為相似。從而將藥物的毒副作用降 低，也可延緩藥物的釋放，平穩血藥濃度，減少給藥次數，提高患者的順應性。
[0011] 將鹽酸普拉克索設計成速釋微丸與緩釋微丸組合的方式，其目的是速釋微丸迅速 釋放藥物，使血藥濃度很快達到治療濃度，而緩釋微丸則持續釋藥，以維持長時間較平穩的 血藥濃度。鹽酸普拉克索屬于小劑量藥物，在保證載藥微丸溶出度的情況下，通過提高其他 輔料與主藥的比例，相應地提高載藥層增重的方法，可有效解決含量均勻度不合格等問題。
[0012] 鹽酸普拉克索載藥微丸外面包一隔離層，其目的是防止溶解度較大的藥物在制 備、儲存過程中發生迀移，減少膜控型制劑突釋的風險；同時，由于普拉克索二鹽酸鹽一水 合物具有一定的吸濕性，還可起到防潮，提高制劑穩定性的作用。
[0013] 鹽酸普拉克索緩釋微丸處方中使用的致孔劑是一種具有pH依賴性的甲基丙烯酸 丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯（I : 2 : 1)共聚物，即尤特奇ElOO或 IV號丙烯酸樹脂，達到在pH小于4. 5范圍內，具有較快的釋放特性，且在pH大于4. 5范圍 內，提供較慢或不依賴pH的釋放特性，與市售緩釋片釋放行為保持一致。
[0014] 本發明所述的鹽酸普拉克索組合微丸膠囊，其特征在于，按照如下方法制備得 到：
[0015] a、鹽酸普拉克索載藥微丸的制備
[0016] 分別將處方量的普拉克索二鹽酸鹽一水合物與粘合劑溶于60-90 %乙醇溶液（w/ w)或水中，如處方中需要抗黏劑則按處方量加入，持續攪拌，混懸均勻，置于流化床包衣造 粒機中，采用底噴上藥的方式，將上藥液包在空白糖丸表面，制得鹽酸普拉克索載藥微丸；
[0017] b、鹽酸普拉克索速釋微丸的制備
[0018] 稱取包衣材料溶解在70-90%乙醇溶液（w/w)或水中，作為粘合劑。稱取處方量的 抗黏劑，制備固含量約為3-9%的包衣液，在持續攪拌下，采用流化床底噴方式，將包衣液噴 至所述載藥微丸上，制得鹽酸普拉克索速釋微丸；將上述微丸加入約為1 %的滑石粉或微 粉硅膠混合均勻，防止微丸在儲存過程中粘連。
[0019] c、鹽酸普拉克索緩釋微丸的制備
[0020] 稱取處方量包衣材料溶于適量80-95%乙醇溶液（w/w)。稱取處方量的致孔劑溶 于剩余80-95%乙醇（w/w)中。攪拌下將上述兩種溶液混勻后再加入增塑劑，攪拌；
[0021] 將上述制備的速釋微丸，再采用流化床底噴方式，在攪拌條件下將緩釋包衣液噴 至所述速釋微丸上，制得鹽酸普拉克索緩釋微丸；再將上述微丸加入約為1 %的滑石粉或 微粉硅膠混合均勻，防止微丸在儲存過程中粘連；
[0022] d、鹽酸普拉克索組合微丸膠囊的制備
[0023] 由鹽酸普拉克索速釋