固體組合物的制作方法
【專利說明】固體組合物
[0001] 相關申請 本申請是國際申請日為2011年3月8日的發明名稱為"固體組合物"的PCT/US2011/027511號發明專利申請的分案申請，原申請進入中國國家階段獲得的國家申請 號為201180023346. 8并且其要求2010年3月10日提交的美國臨時專利申請系列號 61/339, 964的權益，將其全部內容引入本文作為參考。
[0002] 共同研宄協議 本申請描述的發明是由AbbottLaboratories和EnantaPharmaceuticals，Inc?進行 的或者由其代表的，其為共同研宄協議的參與者，也就是說實際上，在所述日期或之前進行 本發明，并且本發明是作為在共同研宄協議范圍內進行活動的結果而提出的。 發明領域
[0003] 本發明涉及包括抗-HCV化合物的固體組合物和使用該組合物治療HCV感染的方 法。
【背景技術】
[0004] 丙型肝炎病毒（HCV)是一種RNA病毒，其屬于黃病毒科（Flaviviridaefamily) 中的丙型肝炎病毒屬（Hepacivirusgenus)。包裹HCV病毒粒子包含正鏈RNA基因組，其在 單個不間斷的開放讀碼框中編碼全部已知的病毒-特異性蛋白質。開放讀碼框包括約9500 個核苷酸，并且編碼單個約3000個氨基酸的大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白 El和E2,膜結合蛋白P7,和非結構性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
[0005] HCV感染與進行性肝病理（包括肝硬化和肝細胞癌）有關。慢性丙型肝炎可以用 與利巴韋林組合的聚乙二醇干擾素-a治療。由于許多使用者遭受副作用，效力和耐受性 的顯著限制仍然存在，病毒從身體中消除常常是不充分的。因此，需要治療HCV感染的新 藥。
[0006] 發明概述 本發明表征固體組合物，其包括（2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -N-(環丙基磺酰 基）-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）-5, 16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基）-1，2, 3, 5, 6, 7, 8， 9, 10, 11，13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-十六氫環丙稀并[e]P比略并[1，2_a] [1，4]二氮雜環十五 碳七烯-14a-甲酰胺（下文稱為化合物I)或其可藥用鹽。化合物I是一種有效的HCV抑 制劑。本發明的固體組合物包括（1)無定形形式的化合物I(或其可藥用鹽），（2)可藥用 親水性聚合物，和（3)可藥用表面活性劑。
[0007] 在一個方面，本發明表征一種包括固體分散體的固體組合物，其中所述固體分散 體包括無定形形式的化合物I(或其可藥用鹽）和可藥用親水性聚合物，所述固體組合物 進一步包括可藥用表面活性劑。表面活性劑可以，但不限于配制在固體分散體中，或者分別 與固體分散體組合或混合。優選地，親水性聚合物具有至少501：的Tg。更優選地，親水性 聚合物具有至少80°C的Tg。高度優選地，親水性聚合物具有至少100°C的Tg。還優選地，表 面活性劑具有至少10的HLB值。也可以使用具有至少25°0的Tg的親水性聚合物。
[0008] 在本發明這個方面的一個實施方案中，親水性聚合物選自N-乙烯基內酰胺的均 聚物、N-乙烯基內酰胺的共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚環氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯 酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖或多糖。合適的親水性聚合物的非限 制性實例包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯 烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 甲基纖維素、乙基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖 維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素丁二酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維 素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素丁二酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、聚氧化乙 烯、聚氧化丙烯、環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙 烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、聚 (丙烯酸羥基烷基酯）、聚（甲基丙烯酸羥基烷基酯）、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分 水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖或黃原膠。
[0009] 在本發明這個方面的另一個實施方案中，表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油衍生 物、聚氧乙烯脫水山梨醇的單脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇 脂肪酸酯、烷撐二醇脂肪酸單酯、脂肪酸蔗糖酯或脫水山梨醇脂肪酸單酯。合適的表面活性 劑的非限制性實例包括聚氧乙稀甘油三蓖麻油酸醋或聚氧基35蓖麻油（Cremophor?EL; BASFCorp.)，或聚氧乙稀甘油氧基硬脂酸醋比如聚乙二醇40氫化蓖麻油（Cremophor?RH 40,也稱為聚氧基40氫化蓖麻油或聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯）或聚乙二醇60氫化蓖麻 油（Cremophor?RH60)，聚氧乙烯脫水山梨醇的單脂肪酸酯比如聚氧乙烯（20)脫水山梨 醇的單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯（20)脫水山梨醇單油酸酯（吐溫? 80)、聚氧乙烯（20)脫 水山梨醇單硬脂酸酯（吐溫? 6〇)、聚氧乙烯（20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯（吐溫? 40)或 聚氧乙烯（20)脫水山梨醇單月桂酸酯（吐溫? 20)、聚氧乙烯⑶月桂基醚、聚氧乙烯（5) 鯨蠟基醚、聚氧乙烯（2)硬脂基醚、聚氧乙烯（5)硬脂基醚、聚氧乙烯（2)壬基苯基醚、聚氧 乙烯（3)壬基苯基醚、聚氧乙烯（4)壬基苯基醚、聚氧乙烯（3)辛基苯基醚、PEG-200單月 桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂 酸酯、PEG-300二油酸酯、單月桂酸丙二醇酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月 桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕 櫚酸酯或脫水山梨醇硬脂酸酯。
[0010] 在又一個實施方案中，固體分散體為無定形固體分散體。在又一個實施方案中，固 體分散體為無定形固體分散體，其包括化合物I(或其可藥用鹽）、親水性聚合物和表面活 性劑。在另一個實施方案中，固體分散體為包括化合物I(或其可藥用鹽）和親水性聚合 物的固溶體。在又一個實施方案中，固體分散體為包括化合物I(或其可藥用鹽）、親水性 聚合物和表面活性劑的固溶體。
[0011] 在本發明這一方面的又一個實施方案中，親水性聚合物為N-乙烯基吡咯烷酮的 均聚物或共聚物。優選地，親水性聚合物為共聚維酮。
[0012] 在又一個實施方案中，表面活性劑為月桂酸丙二醇醋（例如來自Gattefosse 的lauroglycolFCC)。所述固體組合物可以進一步包括另一種可藥用表面活性劑，比如 D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（維生素ETPGS)。
[0013] 在又一個實施方案中，表面活性劑為聚山梨醇酯。優選地，表面活性劑為聚山梨醇 酯80 (吐溫80)。
[0014] 在又一個實施方案中，本發明的固體組合物包括無定形固體分散液或固溶體， 其包括化合物I(或其可藥用鹽）、共聚維酮和表面活性劑，所述表面活性劑選自聚山梨 醇酯（優選聚山梨醇酯80)、維生素ETPGS或維生素ETPGS和月桂酸丙二醇酯（例如 lauroglycolFCC)的組合。
[0015] 本發明的固體組合物可進一步包括利托那韋，優選利托那韋的固體分散體。利托 那韋和化合物I(或其可藥用鹽）可以配制在相同固體分散體或固溶體中；它們也可以配 制在不同的固體分散體或固溶體中。
[0016] 在另一個方面，本發明表征制備本發明的固體組合物的方法。在一個實施方案中， 所述方法包括在液體溶液中干燥溶劑，其中所述溶液包括：（1)化合物I或其可藥用鹽； (2)可藥用親水性聚合物；和任選地（3)可藥用表面活性劑。可以使用任何合適的溶劑蒸發 技術進行干燥過程，包括但不限于噴霧-干燥技術。
[0017] 在另一個實施方案中，所述方法包括使熔融物凝固，所述熔融物包括：（1)化合物 I或其可藥用鹽；（2)可藥用親水性聚合物；和任選地（3)可藥用表面活性劑。
[0018] 本發明的固體組合物也可包含其它添加劑或成分，比如著色劑、調味劑、潤滑劑或 防腐劑。本發明的固體組合物可以制備成任何合適的劑型，比如膠囊、錠劑、顆粒劑、粉劑或 片劑。
[0019] 本發明的固體組合物可以進一步包括另外的抗-HCV劑，例如選自HCV解螺旋酶抑 制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCVNS5A抑制劑、CD81抑制劑、親環蛋白抑制 劑或內部核糖體進入位點（IRES)抑制劑的藥劑。
[0020] 本發明進一步表征使用本發明的固體組合物治療HCV感染的方法。所述方法包括 向需要其的患者給藥本發明的固體組合物，由此降低患者中HCV病毒的血液或組織水平。
[0021] 本發明的其它特征、目的和優點在隨后的詳細說明中將是顯而易見的。然而，應當 理解，雖然提出了本發明優選的實施方案，但是詳細說明僅僅是作為例證，而非限制。對本 領域技術人員而言，根據詳細說明，在本發明范圍內的多種變化和修飾都將變得顯而易見。
[0022] 詳細說明 本發明表征包括無定形化合物I(或其可藥用鹽）、可藥用親水性聚合物和可藥用表 面活性劑的固體組合物。化合物I具有低水溶性，預期其體內吸收是溶出-速率限制的。配 制無定形形式的化合物I可以增加固有的藥物溶解度和溶出速率，從而提高化合物的生物 利用度。本發明的固體組合物也可以包括利托那韋。利托那韋是一種細胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4)的有效抑制劑，CYP3A4被認為參與化合物I的代謝。因此，共同給藥化合物I 與利托那韋可以減少化合物I的代謝，從而改善化合物I的生物利用度。
[0023] -種形成無定形形式的化合物I或化合物I和利托那韋的組合的非限制方法是與 聚合載體形成固體分散體。親水性聚合物和表面活性劑的存在，以及無定形形式的化合物I 在包含所述聚合物的基質中的分散，可以顯著提高溶解性差的化合物I的溶出速率。在許 多情況下，固體分散體制劑也可以有效地使化合物I保持其過飽和狀態，以促進更好的吸 收。
[0024] 如本文使用的，術語"固體分散體"定義包含至少兩種組分的固態（與液態或氣態 相對）系統，其中一種組分完全分散在另一種組分或多種組分中。例如，活性成分或活性成 分的組合可以分散在由可藥用親水性聚合物和可藥用表面活性劑組成的基質中。術語"固 體分散體"涵蓋具有小顆粒且一個相分散在另一個相中的系統。這些粒子的尺寸通常小于 400ym，比如小于100、10或Iym。當組分的固體分散體使得整個系統為化學和物理均一的 或同質的或者由單相（如熱力學定義的）組成時，這樣的固體分散體被稱為"固溶體"。玻 璃狀溶液是其中溶質溶于玻璃狀溶劑中的固溶體。
[0025] 術語"AUC""指外推至無限的血漿濃度時間曲線（AUC)