用于預防或治療腎臟疾病的包含吡唑衍生物的組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及用于預防或治療腎臟疾病的包含吡唑衍生物的組合物。
【背景技術】
[0002] 慢性腎臟疾病（CKD)患者的心血管疾病的發病率和死亡率風險是同齡對照組的 10倍，并且近年來呈幾何級數增加（SchieppatiA,RemuzziG:Chronicrenaldiseasesas apublichealthproblem:epidemiology,social,andeconomicimplications.Kidney IntSuppl. 98:S7-S10, 2005(1)) 〇
[0003]CKD的特征在于上皮-間質轉化（EMT)和細胞外基質（ECM)蛋白的蓄積，并且表 現出各種病理特征，包括腎小球毛細血管基底膜增厚、腎小球系膜擴張、腎小管間質纖維 化、腎小球肥大和腎肥大，以及蛋白尿。轉化生長因子M(TGF-M)是與腎臟纖維化有關 的因子，其在響應于各種刺激產生細胞外基質蛋白中作為最終介質，因此被認為是纖維化 的指標（QianY,FeldmanE,PennathurS,KretzlerM,BrosiusFC3rd:Fromfibrosis tosclerosis!mechanismsofglomerulosclerosisindiabeticnephropathy. Diabetes. 57:1439-45, 2008)〇
[0004] 糖尿病腎病（DKD)是一種CKD，它是終末期腎臟疾病（ESRD)的最常見原因 (U.S.RenalDataSystem,USRDS201IAnnualDataReport:AtlasofEnd-StageRenal DiseaseintheUnitedStates,NationalInstitutesofHealth,NationalInstitute ofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases,Bethesda,MD, 2011)〇
[0005] 迄今已知的用于抑制包括DKD在內的CKD向終末期腎臟疾病進展的治療方式包括 始終控制血壓和使用腎素-血管緊張素系統（RAS)阻斷劑，但仍然需要確保理想的腎保護 效果的治療劑（ZhangMZ，WangS，YangS，YangH，FanX，Takahashi!",HarrisRC:TheRole ofBloodPressureandtheRenin-AngiotensinSysteminDevelopmentofDiabetic Nephropathy(DN)ineN0S-/_db/dbMice.AmJPhysiolRenalPhysiol.Epubaheadof print, 2011)〇
【發明內容】
[0006] 技術問題
[0007] 本發明人對腎保護的透徹和深入的研宄發現，特定的吡唑衍生物對蛋白尿、腎小 球系膜擴張和腎臟纖維化具有抑制效果，并且可以用于保護或治療腎臟疾病，由此獲得本 發明。
[0008] 本發明的一個目的是提供預防或治療腎臟疾病的包含吡唑衍生物的組合物。
[0009] 本發明的另一個目的是提供通過給藥本發明的吡唑衍生物預防或治療腎臟疾病 的方法，以及本發明的吡唑衍生物在制備用于預防或治療腎臟疾病的藥物制劑中的用途。
[0010] 技術方案
[0011] 根據其一個方面，本發明提供用于預防或治療腎臟疾病的組合物，所述組合物包 含選自以下化合物的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0012] 1-(吡啶-2-基）-3-苯基-4-丙基-IH-吡唑-5-醇；
[0013] 1-(吡啶-2-基）-3-苯基-4-丙基-IH-吡唑-5-醇鹽酸鹽（1-(吡啶-2-基）-3-苯 基-4-丙基-IH-吡唑-5-醇?HC1);
[0014] 3-(3-甲氧基苯基）-1-(吡啶-2-基）-lH-吡唑-5 (4H)-酮；
[0015] 3- (4-溴苯基）-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-醇；
[0016] 3-(4-溴苯基）-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-基乙酸酯；
[0017] 3- (3-碘苯基）-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-醇；
[0018] 3-((萘-3-基氧基）甲基）-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-醇；
[0019] 3-(2-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基）苯基）-1-(吡啶-2-基）-IH-吡 唑-5-醇；
[0020] 3-(聯苯-4-基）-1-(嘧啶-2-基）-IH-吡唑-5-醇；以及
[0021] 3-{2-(4-羥基-3-甲氧基苯基）乙烯基}-4-丙基-1-(2-吡啶基）吡唑-5-醇。
[0022] 在其一個例示性實施方案中，本發明提供用于預防或治療腎臟疾病的組合物，所 述組合物包含選自以下化合物的化合物或其藥學上可接受的鹽：
[0023] 1-(吡啶-2-基）-3-苯基-4-丙基-IH-吡唑-5-醇?HCl;
[0024] 3-(4-溴苯基）-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-基乙酸酯；
[0025] 3- (3-碘苯基）-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-醇；
[0026] 3_((萘-3-基氧基）甲基）-1-(吡啶-2-基）-IH-吡唑-5-醇；以及
[0027] 3-(聯苯-4-基）-1-(嘧啶-2-基）-IH-吡唑-5-醇。
[0028]如本文所用，術語"藥學上可接受的鹽"是指通常用于醫藥領域的鹽。藥學上可接 受的鹽的實例包括從例如鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、錫酸和硫酸制備的無機酸 鹽，從例如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、 丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗 壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等制備的有機酸鹽，以及從例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲 苯磺酸、萘磺酸等制備的磺酸鹽，但不限于此。優選鹽酸鹽。
[0029] 在本發明中，所述腎臟疾病可包括糖尿病腎病、高血壓性腎病、腎小球腎炎、腎盂 腎炎、間質性腎炎、狼瘡腎炎、多囊性腎病或腎衰竭。
[0030] 所述腎臟疾病的特征可在于蛋白尿、腎小球硬化或腎間質纖維化。
[0031] 在不降低本發明的效果的程度上，本發明的組合物還可以包含藥學上可接受的添 加劑，例如稀釋劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、PH調節劑、抗氧化劑、增溶劑等。
[0032] 可以使用糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖（乳糖水合物）、葡萄糖、D-甘露醇、藻酸鹽、 堿土金屬鹽、粘土、聚乙二醇、無水磷酸氫鈣或其組合作為所述稀釋劑。可以使用淀粉、微晶 纖維素、高度分散的二氧化硅、甘露醇、D-甘露醇、蔗糖、乳糖水合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯 烷酮（聚維酮）、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物（共聚維酮）、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、天 然膠質、合成膠質、共聚維酮、明膠或其組合作為所述結合劑。
[0033]可以用作所述崩解劑的是：淀粉或改性淀粉，例如淀粉羥乙酸鈉，玉米淀粉，馬鈴 薯淀粉，預膠化淀粉等；粘土，例如膨潤土，蒙脫石，硅酸鎂鋁等；纖維素，例如微晶纖維素， 羥丙基纖維素，羧甲基纖維素；藻酸或其鹽，例如藻酸鈉；交聯纖維素，例如羧甲基纖維素 鈉；膠質，例如瓜爾膠、黃原膠等；交聯聚合物，例如交聯聚乙烯吡咯烷酮（交聚維酮）等； 泡騰劑，例如碳酸氫鈉、檸檬酸等，或其組合。
[0034] 可以使用滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、苯甲酸 鈉、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油 酯、膠體二氧化硅或其組合作為所述潤滑劑。
[0035] 可以用作pH調節劑的是：酸化劑，例如乙酸、己二酸、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、鈉醚 合物（sodiumetherate)、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸等，以及堿化劑，例如沉 淀碳酸鈣、氨水、甲基葡胺、碳酸鈉、氧化鎂、碳酸鎂、檸檬酸鈉、磷酸三鈣等。
[0036] 可以使用二丁基羥基甲苯、丁羥茴醚、乙酸生育酚、生育酚、沒食子酸丙酯、亞硫酸 氫鈉和焦亞硫酸鈉等作為所述抗氧化劑。在本發明的即釋隔室中，可以使用月桂基硫酸鈉、 聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯（例如聚山梨酯）、多庫酯鈉、泊洛沙姆等作為所述增溶劑。 [0037] 此外，為制備緩釋制劑，本發明的組合物可以包含腸溶性聚合物、水不溶性聚合 物、疏水性化合物和親水性聚合物。
[0038] 所述腸溶性聚合物是指在小于pH5的酸性條件下不溶或穩定并且在pH5或更 高的特定PH條件下溶解或降解的聚合物。例如，所述腸溶性聚合物可以是腸溶性纖維素 衍生物，例如乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（鄰苯二甲酸羥丙基甲 基纖維素）、鄰苯二甲酸羥甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙 酸馬來酸纖維素、苯甲酸鄰苯二甲酸纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維 素、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥基乙基