一種易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片及其制備方法
【專利說明】一種易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡映酯片及其制備方法
[0001] (一）技術領域 本發明屬于藥物制劑技術領域，特別涉及一種易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片 及其制備方法。
[0002] (二）【背景技術】 替諾福韋酯（tenofovir disoproxilfumarateTDF，Viread)是一種新型核苷酸類逆轉 錄酶抑制劑，由吉利德公司開發，分別于2001年10月和2008年被美國FDA批準用于治療 艾滋病的和成人慢性乙型肝炎（CHB)。目前，包括中國在內的100多個國家已批準TDF用于 艾滋病的治療，而美國等30多個國家和地區已獲得了 TDF治療CHB的適應癥。
[0003] 富馬酸替諾福韋二批呋酯(英文名：Tenofovir disoproxil fumarate，簡稱：TDF 或TFV DF)是替諾福韋（tenofovir)的酯類前體，口服后很快水解為替諾福韋，并被細胞激 酶磷酸化生成具有藥理活性的產物--替諾福韋二磷酸，后者可與5' -三磷酸脫氧腺苷酸 競爭參入到病毒DNA鏈中，由于其缺乏3' -OH基團導致DNA延長受阻而阻斷病毒的復制。 TDF是迄今抗HBV活性最強，耐藥屏障最高的核苷（酸）類藥物，臨床研究顯示其對HBV、HBV 合并HIV感染及拉米夫定（LMV)耐藥患者具有良好的抗病毒作用。而最新的研究也表明， TDF單藥治療單純的HBV感染也有著良好的療效和安全性。基于TDF良好的抗HBV活性、 安全性和高基因屏障，2009年更新的AASLD指南推薦將TDF作為CHB抗病毒治療的一線用 藥。
[0004] 目前上市的劑型主要為口服片劑，片劑具有劑量準確，化學穩定性較好，攜帶、運 輸、服用均較方便，生產的機械化、自動化程度較高，產量大、成本及售價較低等優點。口服 片劑通過溶出度控制產品質量，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的規格較大，每片含有300mg 主藥，主藥的粘性較大，造成最終產品的溶出度不高，降低了新藥化合物生物活性的選擇， 不利于提高生物利用度，臨床療效不佳。同一藥物制劑制備方法不同，其藥物的溶出度可能 差異顯著，影響到藥物的體內吸收代謝過程，從而使其生物利用度也可能有顯著差異。
[0005] (三）
【發明內容】
本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片 及其制備方法。
[0006] 在藥物制劑技術領域，片劑常用的工藝為濕法混合制粒壓片、粉末直接壓片、干法 制粒壓片、流化床一步制粒壓片、噴霧干燥制粒壓片。其中采用粉末直接壓片和干法制粒 壓片工藝制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，中間體的粉體學性質較差，溶出速率較低，并且 不同批次產品各時間點的溶出度差異較大。采用濕法混合制粒壓片工藝制備富馬酸替諾福 韋二吡呋酯片，中間體流動性較好，但是溶出速率較低。本發明經過一系列的處方和工藝篩 選，最終確定了工藝采用流化床制粒壓片和濕活性干法制粒壓片工藝。采用流化床制粒壓 片法制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，中間體流動性較好，溶出速率高，最終產品5分鐘溶 出度達到95%以上，10分鐘主要成分完全溶出，溶出度的批間差異較小。采用濕活性干法 制粒壓片法制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯片中間體的流動性較好，溶出速率高，最終產品5 分鐘即能完全溶出，并且溶出度的批間差異較小，另外濕活性干法制粒因為沒有高溫干燥 過程，更利于保證活性成分的穩定。
[0007] 本發明是通過如下技術方案實現的： 一種易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，包括原料和輔料，其特征是：以富馬酸替 諾福韋二吡呋酯為原料，以藥學可接受的輔助成分為輔料；所述輔料包括微晶纖維素，預膠 化淀粉，乳糖，交聯羧甲基纖維素鈉 ，Cellactose 80,硬脂酸鎂。
[0008] 所述的易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，由以下重量百分比的組份制備而 成： 富馬酸替諾福韋二吡呋酯 21%~50% 微晶纖維素 10%~30% 預膠化淀粉 5%~25% 乳糖 20%~40% 交聯羧甲基纖維素鈉 4%~15% Cellactose 80 5% ~25% 硬脂酸鎂 0. 6%~3%。
[0009] 上述易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的制備方法，即流化床制粒壓片法， 包括以下步驟：1)稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖，并過100 目篩，稱取交聯羧甲基纖維素鈉并過80目篩，稱取硬脂酸鎂，并過60目篩；2)將富馬酸替 諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖和50%~75%總量的交聯羧甲基纖維素鈉， 并加入粘合劑，使用流化床制粒，進風口溫度控制在45°C~55°C ;3)流化床制粒完畢后，將 上述制備的顆粒與CellactoseSO、用于外加的25%~50%總量的交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂 酸鎂混合均勻，混合均勻后檢測中間體含量，根據中間體的含量調節片重和壓力，進行壓片 操作，壓制成片。
[0010] 本工藝崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉采用的是內外加法，在制粒的過程中內加，促 進顆粒的內崩解，在顆粒外加入混合均勻后壓片，促進片劑先崩解成顆粒。
[0011] 用流化床制粒壓片法制得的顆粒比較圓潤均勻，流動性比較好。乳糖是水溶性的 輔料，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯一起制粒壓片后，使得富馬酸替諾福韋二吡呋酯片崩解 的同時溶解，加快了釋放的過程。Cellactose 80是美劑樂公司生產的乳糖和微晶纖維素的 復合物，具有良好的流動性。
[0012] 所述的易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片還可以由以下重量百分比的組份 制備而成： 富馬酸替諾福韋二吡呋酯 20%~42% 乳糖 15%~25% 預膠化淀粉 10%~20% 微晶纖維素 20%~50% 硬脂酸鎂 0. 5%~3. 0%。
[0013] 上述易于溶出的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的制備方法，即濕活性干法制粒壓片 法，包括以下步驟：1)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、乳糖、預膠化淀粉過100目篩，交聯聚維 酮過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩；2)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、乳糖、預膠化淀粉混合 均勻，加入粘合劑，其中水分占物料總量重量1%~4%，混合制粒；3)加入微晶纖維素進行水 分重新分配；4)加入交聯聚維酮混合均勻，再加入硬脂酸鎂，混合5分鐘，混合均勻后檢測 中間體含量，根據中間體的含量調節片重和壓力，進行壓片操作，壓制成片。
[0014] 本濕活性干法制粒工藝中采用的微晶纖維素是美國FMC的產品Avicel PH-200LM，是一種低水分的流動性較好的輔料。
[0015] 本濕活性干法制粒工藝與濕法混合制粒相比，加入水的量比較少，不經過高溫干 燥過程，比較適合對濕熱敏感的藥物，并且制得的顆粒細小均勻，團塊間的粘合力較小，利 于片劑的崩解，有助于藥物活性成分的快速溶出，并且工藝過程高效快捷，有助于減少工藝 參數變化對產品質量的影響。傳統濕法制粒工藝有干燥和整粒過程，工藝參數中制粒時間 和剪切對產品影響較大，經過高溫干燥后的顆粒經過整粒過程，整粒后的顆粒往往有較多 的細粉，壓片過程中容易出現裂片問題，并且容易出現含量不均勻的情況。濕活性干法制粒 工藝能有效的避免這些工藝參數帶來的不利影響。
[0016] 上述兩種工藝中的粘合劑選自下列的一種或幾種的組合：聚維酮水溶液、聚維酮 乙醇溶液、水、乙醇、乙醇水溶液、羥丙甲纖維素水溶液、羥丙甲纖維素乙醇溶液、羥丙甲纖 維素乙醇水溶液、羥丙基纖維素水溶液、羥丙基纖維素乙醇溶液、羥丙基纖維素乙醇水溶 液。
[0017] 上述的粘合劑優選下列的一種或幾種的組合：水，2%~10% (w/w)的聚維酮水溶 液和1%~5% (w/w)的輕丙甲纖維素水溶液。
[0018] 口服藥物經過胃腸道的吸收后進入血液發揮藥效作用，血藥濃度是起效的關 鍵。口服吸收的好壞，直接影響到藥物的治療效果。按照藥劑學的概念，生物利用度 (Bioavalilability)是藥物被吸收進入血液循環的利用程度和利用速度。藥劑進入胃腸后 的吸收過程，主要有兩個階段，藥物的崩解溶出和消化道對藥物活性成分的吸收，因此藥物 的崩解溶出速度對藥物的吸收利用有比較大的影響，本發明采用的處方工藝制備的樣品能 明顯的提高藥物在水中的溶出速率，通過藥物溶出速率的顯著提高，提高口服給藥藥物的 生物利用度。
[0019] 本發明的有益效果是：本發明采用流化床制粒壓片和濕活性干法制粒壓片工藝制 備富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，具有中間體流動性較好，顆粒圓潤，大小均勻，溶出速率高 等有點，而且能明顯的提高藥物在水中的溶出速率，通過藥物溶出速率的顯著提高，提高口 服給藥藥物的生物利用度。
[0020] (四）【具體實施方式】 實施例1 采用流化床制粒壓片工藝： 制備方法：稱取富馬酸替諾福韋二吡呋酯、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、交聯羧甲基 纖維素鈉、硬脂酸鎂、CellactoseSO,富馬酸替諾福韋二吡呋酯、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖 維素過100目篩，交聯羧甲基纖維素鈉過80目篩,硬脂酸鎂過60目篩。富