微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種泮托拉唑鈉腸溶膠囊及其制備方法，尤其涉及一種微丸型泮托拉 唑鈉腸溶膠囊及其制備方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 泮托拉唑鈉，其化學名稱為：5_二氟甲氧基_2_[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲 基]亞硫酰基-IH-苯并咪唑鈉鹽，分子式：C16H14F2N3NaO4S,分子量：405. 36。
[0003] 泮托拉唑鈉，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后的新一代能夠有效地抑制胃酸的分泌的 質子泵抑制劑。其主要藥理作用是通過胃壁細胞的HVK+-ATP酶即質子泵抑制胃酸分泌， 治療酸紊亂及幽門螺旋桿菌感染。泮托拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，含有亞磺酰基，易溶于 水，對濕、熱、光不穩定，在酸性條件下極易分解，在堿性條件下穩定性較好。適用于消化性 潰瘍（胃潰瘍和十二指腸潰瘍）、卓一艾氏綜合征和反流性食管炎的治療。藥物制劑的緩控 釋技術的開發與產業化2011年榮獲國家科技進步獎二等獎。
[0004] 現有的泮托拉唑鈉腸溶膠囊存在耐酸力差、活性成分易降解、穩定性差、對腸胃刺 激大，或者有效成分釋放不充分不及時、利用率低等問題。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊及其制備方法，使微丸型 泮托拉唑鈉腸溶膠囊具有耐酸力好、對腸胃刺激小、有效成分釋放充分及時、利用率高、穩 定性好、毒副作用少等優點。
[0006] 為解決上述技術問題，本發明的微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊，是一種緩控釋制劑， 微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊由膠囊殼和容納于該膠囊殼內的混合均勻的泮托拉唑鈉微丸 組成，泮托拉唑鈉微丸從內到外依次為空白丸芯、主藥層、隔離層、腸溶層，主藥層重量為空 白丸芯的14~55%，隔離層重量為空白丸芯和主藥層總重量的9~10%，腸溶層重量為空 白丸芯、主藥層和隔離層總重量的28~32%，其中40~60%的泮托拉唑鈉微丸在腸溶層 外還包覆色素層，色素層重量為空白丸芯、主藥層、隔離層和腸溶層總重量的0. 5~1%，空 白丸芯的直徑為0. 8~I. 0毫米，泮托拉唑鈉微丸的粒度為14~20目，每粒膠囊含泮托拉 唑鈉20~40毫克。
[0007] 作為優選，主藥層由羥丙基甲基纖維素、無水碳酸鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉和 泮托拉唑鈉組成，羥丙基甲基纖維素、無水碳酸鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉和泮托拉唑鈉 的重量比為4~6 :2~4 :1~2 :3~5 :8,包衣液中羥丙基甲基纖維素的濃度為4~6%。
[0008] 作為優選，隔離層由羥丙基甲基纖維素、無水碳酸鈉和二氧化鈦組成，羥丙基甲基 纖維素、無水碳酸鈉和二氧化鈦的重量比為4~6 :3~5 :1，包衣液中羥丙基甲基纖維素的 濃度為4~6%。
[0009] 作為優選，腸溶層由檸檬酸三乙酯、滑石粉和聚丙烯酸樹脂組成，檸檬酸三乙酯、 滑石粉和聚丙烯酸樹脂的重量比為〇. 8~3 :4~6 :50~60。
[0010] 作為優選，色素層由羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和色素組成，羥丙基甲基纖維 素、二氧化鈦和色素的重量比為2~3 :0. 5~1 :0. 5~2。
[0011] 為解決上述技術問題，本發明的微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊的制備方法，該方法 包括如下步驟：
[0012] 步驟1，在純化水中攪拌下緩慢加入羥丙基甲基纖維素溶解，再依次加入無水碳酸 鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉，溶解完全后再加入泮托拉唑鈉，將純化水補加至所需量，攪 拌均勻，過80目篩得到包衣液，將空白丸芯置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣，干 燥，過14目和24目篩，得到包覆主藥層的微丸；
[0013] 步驟2,在純化水中攪拌下緩慢加入羥丙基甲基纖維素溶解，再依次加入無水碳酸 鈉、二氧化鈦，將純化水補加至所需量，攪拌均勻，過80目篩得到包衣液，將包覆主藥層的 微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣，干燥，過14目和24目篩，得到包覆隔離層 的微丸；
[0014] 步驟3,在純化水加入檸檬酸三乙酯、滑石粉，攪拌均勻；在另一純化水加入聚丙 烯酸樹脂，攪拌均勻；將上述兩種液體混合，攪拌均勻，過80目篩得到包衣液，將包覆隔離 層的微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣，干燥，過14目和20目篩，得到包覆腸 溶層的微丸；
[0015] 步驟4,在純化水中攪拌下緩慢加入羥丙基甲基纖維素溶解，再依次加入二氧化 鈦、色素，將純化水補加至所需量，攪拌均勻，過80目篩得到包衣液，將40~60%的包覆腸 溶層的微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣，干燥，過14目和20目篩，得到包覆 色素層的微丸；
[0016] 步驟5,將上述包覆色素層的微丸與其余未進行色素層包覆的包覆腸溶層的微丸 混合均勻，將混合后的泮托拉唑鈉微丸裝入膠囊殼，即得到微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊。
[0017] 作為優選，步驟1中流化床包衣的操作條件為：進風溫度為50°C，霧化壓力I為 0? 30~0? 40MPa，霧化壓力II為0? 20MPa，物料溫度為38~42°C，風機頻率為27~32HZ， 蠕動泵轉速為10~42RMP，直至主藥層包衣液全部加載完畢，停止噴霧，繼續干燥5分鐘后 出料。
[0018] 作為優選，步驟2中流化床包衣的操作條件為：進風溫度為50°C，霧化壓力I為 0? 34~0? 44mPa，霧化壓力II為0? 24mPa，物料溫度為37~42°C，風機頻率為28~33HZ， 蠕動泵轉速為22~58RMP，直至隔離層包衣液全部加載完畢，停止噴霧，繼續干燥5分鐘后 出料。
[0019] 作為優選，步驟3中流化床包衣的操作條件為：進風溫度為50°C，霧化壓力I為 0. 4mPa，霧化壓力II為0. 24mPa，物料溫度為40~44°C，風機頻率為30~35HZ，蠕動泵轉 速為25~55RMP，直至腸溶層包衣液全部加載完畢，停止噴霧，繼續干燥5分鐘后出料。
[0020] 作為優選，步驟4中流化床包衣的操作條件為：進風溫度為50°C，霧化壓力I為 0? 35~0? 5MPa，霧化壓力II為0? 2~0? 26MPa，物料溫度為38~42°C，風機頻率為30~ 45HZ，蠕動泵轉速為20~80RMP，直至色素層包衣液全部加載完畢，停止噴霧，繼續干燥5 分鐘后出料。
[0021] 本發明的微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊由膠囊殼和容納于該膠囊殼內的泮托拉唑 鈉微丸組成，制成微丸將一次劑量的泮托拉唑鈉均勻分散在若干微小圓形隔室中，可以改 善泮托拉唑鈉的分散性，提高其溶解度，可以使微丸在胃腸道內廣泛分布，避免藥物局部濃 度過大，減小局部刺激性，使藥物得到很好的吸收，提高生物利用率，使藥物有較好的療效 重現性和較小的不良反應。泮托拉唑鈉微丸從內到外依次為空白丸芯、主藥層、隔離層、腸 溶層。主藥層包覆在空白丸芯外面，可以增加主藥層的利用面積，提高吸收效率。隔離層 可以防止腸溶層對主藥層的影響，避免藥物出現部分降解，導致藥效降低。腸溶層可以增加 微丸在酸液中的穩定性，使微丸的藥物在腸道中得到釋放，提高生物利用率，減小局部刺激 性。色素層可以避免藥物見光分解，接觸空氣氧化，防止降低藥效，增加穩定性。包覆色素 層的泮托拉唑鈉微丸為其中的40~60%且微丸混合物均勻，用包覆色素層的微丸圍住沒 有色素層的微丸，可以使包覆色素層的微丸有效的阻止光線照射在沒有色素層的微丸上， 防止微丸的降解，而且在腸道中，沒有色素層的微丸將比包覆色素層的微丸先溶解被吸收， 可以提早產生藥效，包覆色素層的微丸后溶解吸收可以延長藥效，防止局部藥物濃度過高， 減小對腸道的刺激，能夠更有效的利用藥物。主藥層重量為空白丸芯的14~55%，每粒膠 囊含泮托拉唑鈉20~40毫克，可以根據需要調整泮托拉唑鈉的含量，增加對人體的適應 性。隔離層重量為空白丸芯和主藥層總重量的9~10%，可以有效阻隔腸溶層對藥物的影 響，使藥物不降解，同時使隔離層不致太厚，避免包衣時間延長，藥物由于長時間過熱而部 分降解。腸溶層重量為空白丸芯、主藥層和隔離層總重量的28~32%，可以使包衣微丸在 酸液中120分鐘內完好，無變色破裂，緩沖液中釋放達到96 %以上；腸溶層過厚，45分鐘內 在緩沖液中釋放不完全（70%)。色素層重量為空白丸芯、主藥層、隔離層和腸溶層總重量 的0. 5~1%，可以有效避免藥物見光分解，接觸空氣氧化，防止降低藥效，增加穩定性；色 素層過厚會降低微丸的溶解性，雜質增多，增加毒副作用。該空白丸芯的直徑為0. 8~I. 0 毫米，該泮托拉唑鈉微丸的粒度為14~20目，可以提高空白丸芯的利用效率，降低成本，使 微丸在生產上更容易控制和灌裝。
[0022] 主藥層由羥丙基甲基纖維