一種防治脂肪肝的中藥有效組分復方的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種防治脂肪肝的藥物，尤其是一種防治脂肪肝的中藥有效組分復 方。
【背景技術】
[0002] 1、現有產品技術的基本概況：
[0003] (1)非酒精性脂肪肝的流行病學、發病機制及西醫治療現狀
[0004] 非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除外酒 精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜 合征。近年來，作為代謝性疾病在肝臟的病理表現，已成為臨床密切監測和研究的目標，其 相關的疾病譜包括單純性脂肪肝（simple fatty liver, SFL)、脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化甚至肝細胞癌。各種原因導致肝內脂肪堆積超過5%或肝 活檢中發現單位肝細胞有1/3以上有脂肪滴被稱為脂肪肝。在脂肪肝中，非酒精性脂肪肝 可占80%。隨著人們生活方式的改變和生活水平面的提高，脂肪肝的發病率逐年提升，全球 流行病學研究料顯示，西方國家NAFLD患病率約20-30%，亞太地區約12-24% ;兒童發病 率約2. 6%，肥胖兒童可達52. 8%。在20世紀90年代，我國大多地區的流行病學普查結果顯 示脂肪肝發病率在10%左右或不到10%。而在2005年，以上海市為例，一項針對3175例成 人的調查發現，脂肪肝患病率為17. 3%，其中NAFLD患病率達到15. 4%。NAFL有12-40%患 者在8-13年內進展為NASH，后可發展為肝硬化，與其他肝病引起的肝硬化患肝癌危險性無 明顯差異。NAFLD已經成為病毒性肝炎之后第二大慢性肝病，實行肝移植的第三大適應癥。 為此，防治本病已成為全球普遍關注的醫學和社會問題。
[0005] NAFLD是遺傳一環境一代謝相關性疾病，與胰島素抵抗及相關代謝綜合癥和遺 傳易感性密切相關。其具體機制還不十分清楚，學說眾多，其中"二次打擊"學說相對來說 可以較完善的解釋其復雜的發病機制，得到大部分學者認同。初次打擊主要為胰島素抵抗 (insulineresistence，IR)，各種病因所致NAFLD幾乎普遍存在胰島素抵抗現象。胰島素抵 抗通過促使外周脂解增加和高胰島素血癥引起肝細胞脂肪儲積，并誘致對內外性損害因子 敏感性增高；二次打擊主要為反應性氧化代謝產物增多，導致脂質過氧化及其異常細胞因 子的作用，進而引起壞死、甚至進展性肝纖維化。"二次打擊"學說只是脂肪性肝病發生的經 典機制，現在對其發病機制的研究，從大體逐漸深入到細胞、分子、信號傳導、網絡調節等領 域。
[0006] 盡管目前對脂肪肝的機理研究已逐步重視，但西方醫學對脂肪肝的治療仍缺乏有 效手段。主要原因在于NAFLD作為代謝綜合癥的一部分，發病機制較為復雜，西方醫學單一 途徑、單一靶點的作用方式難以取得較好療效。而在目前的臨床實踐中，中醫藥基于其多途 徑、多靶點的整合效應，顯示出優勢，成為我國臨床脂肪肝治療的重要手段之一。其臨床治 療的有效性已被廣泛認同并得到廣大患者的歡迎。
[0007] (2)中醫藥防治脂肪肝研究概況
[0008] 目前，脂肪肝的中醫藥治療在臨床上已越來越廣泛，雖然臨床上有關脂肪肝辯證 分型等尚不統一，如韓加強等將脂肪肝分為3型論治：痰濕內積型，肝郁脾虛型，痰瘀交阻 型。陳姝嫻等將脂肪肝分為4型論治：痰濁壅阻型，肝氣郁結型，濕熱內蘊型，痰瘀互結型。 如羅軍將本病按5型論治：脾虛痰濕型，肝郁氣滯型，濕熱蘊結型，瘀血阻絡型，肝腎虧虛 型，等等，但中醫藥治療脂肪肝的有效性已不斷地達到共識，并展示了良好的前景。
[0009] 鑒于脂肪肝的高患病率以及對其危害性的進一步深入認識，近年來，有關脂肪肝 治療的中藥復方或驗方臨床觀察報道和實驗研究以及對單藥和中藥有效組分的研究已成 為肝病研究領域的一大熱點。有關臨床驗方不勝枚舉，其主要治法在于祛濕化痰、活血化 瘀等等。也發現了一些對防治脂肪肝有藥理效應的中藥如赤芍、決明子、五味子、山豆根、澤 瀉、荷葉、茵陳等，也初步發現了一些中藥有效組分或成分如：人參莖葉皂苷、姜黃素、葛根 素、白芍總苷、山楂葉總黃酮、虎杖苷、蛇床子素、枸杞多糖、槲皮素、雷公藤多甙、大黃酸、荔 枝核皂苷、綠原酸等。此外，用于臨床治療的中成藥也不斷推出，如膽寧片、殼脂膠囊、當飛 利肝寧膠囊等等。
[0010] 2、與發明最密切的【背景技術】的敘述：
[0011] (1)中藥有效成分(有效組分）研究概述
[0012] 除臨床治療實踐以及脂肪肝防治的中藥復方研究之外，近年來，有關對脂肪肝防 治有效的中藥有效組分或成分也在不斷探尋中，初步發現了一些能減輕肝臟脂肪沉積的有 效成分，主要有以下幾種，
[0013] 1)姜黃素，為中藥姜黃的萃取成分，具有降脂、抗炎、利膽、抗氧化等作用。有報道， 大鼠 NAFLD模型經過姜黃素治療后，可逆轉肝臟脂肪變性，改善肝功能，并能夠降低HOMA胰 島素抵抗指數（H0MA-IRI)，升高脂聯素水平，降低血清TG、TC、LDL-C含量。研究還提示姜 黃素可能通過改善胰島素抵抗（IR)、糾正低脂聯素血癥和脂質代謝紊亂等多種途徑逆轉大 鼠 NAFLD模型的肝脂肪變性。其改善IR的作用機制是抑制JNK激酶的活性，同時提高血漿 代謝相關酶的活性。任永麗等通過復制家鴨脂肪肝模型并用姜黃素干預，發現姜黃素具有 降低家鴨脂肪肝模型肝脂、血脂的作用，且具有劑量依賴性。認為其作用機制可能與增加肝 脂酶活性，促進脂質代謝，保護肝細胞有關。
[0014] 2)山楂葉總黃酮，是從山楂葉中提取的總黃酮組分，含有多種黃酮苷、葒草素、葡 荊牡黃酮等成分，具有降壓、降脂，糾正心肌缺血和腦缺血，防止血管內皮細胞氧化的作用。 劉江等通過高糖高脂飼料建立胰島素抵抗大鼠模型，觀察FHB對血清中血糖、血脂、胰島素 含量、脂質過氧化指標和肝功能指標的作用。結果顯示，FHB組較模型組可以顯著降低胰島 素抵抗大鼠血清FFA和TG含量，提高HDL-C水平，降低ALT和AST活性，降低肝指數，防止 肝臟組織脂肪性病變，同時可提高總抗氧化能力和肝臟組織中SOD活性，降低MDA含量。由 此得出FHB對胰島素抵抗大鼠高血脂和氧化損傷起到了良好的防治作用，能夠改善病鼠胰 島素抵抗狀態，增強其胰島素敏感性，具有良好的防治脂肪肝作用。
[0015] 3)紅景天苷，為中藥紅景天中提取的有效成分，有研究表明，紅景天苷抑制脂肪細 胞內脂質的積聚，抑制前脂肪細胞向成熟脂肪細胞分化。
[0016] 4)絞股藍總苷，是從中藥絞股藍中提取出的有效成分群，由80余種具有人參皂 甙基本結構的單體皂甙組成。有實驗研究表明，其可下調ICAM-I及MCP-I的表達，抑制實 驗性大鼠動脈粥樣硬化病變的形成，其機制可能與其抗氧化進而抑制NF- κ B的激活有關。 有臨床研究表明，高血脂癥合并脂肪肝、肝功能異常者，在常規護肝和同時，給予絞股藍總 甙治療療效好，可明顯降低1'(：、了6、0^-(：，提高冊1^-(：，并促進41^、431'恢復，且不會導致 腎功能和血糖異常。
[0017] 5)白術多糖：白術多糖（PAM)為白術中主要成分之一，現代藥理研究證明白術具 有保肝、抑制脂質過氧化作用、降血糖、增強機體免疫功能等作用。白術多糖可減輕自體肝 移植大鼠肝臟IRI，其作用機制可能與其抑制NF-κ B表達、干擾氧自由基對肝細胞膜的破 壞，促進降酶及減輕形態學損傷有關。
[0018] (2)均勻設計在中藥配方篩選的方法學上的價值
[0019] 為了突破傳統研究方法的局限性，一些學者將數學方法應用到中藥復方研究中 來。因為中藥復方研究中存在大量的模糊性概念、理論和經驗，采用模糊數學和計算機技術 進行量化研究，可以突破定性研究方法的局限性，盡量排除人為主觀因素的干擾，使研究結 果更具科學性和說服力。正交設計、均勻設計、主因子分析、聚類分析等統計方法是目前中 醫藥研究運用相對較多的數學方法。
[0020] 正交設計是廣泛應用于多因素、多水平試驗的設計方法。但由于受正交表的限制， 在因素水平的比較多的時候，其安排試驗次數太多，工作量亦大。為解決此類問題，我國數 學工作者方開泰等將數論和多元統計結合，在正交設計的基礎上，創造出適應于多因素、多 水平試驗的均勻設計方法。均勻設計法將試驗有關因素的各水平數均勻分散在實驗范圍 內，使每一個試驗點都有更好的代表性，減少了實驗次數，且實驗結果可用計算機處理，因 而被大量運用于中藥小復方遴選和最佳劑量配比研究中。
[0021] 3、現有【背景技術】存在的工藝、方法、性能等方面的缺陷或不足（中藥有效組分復方 研究的必要性及意義）
[0022] 中藥復方是中藥應用的基本形式，通過合理配伍提高了臨床療效，幾千年來對人 類健康發揮了積極作用。中藥復方的君、臣、佐、使配伍理論在體現中醫整體觀念的同時，也 體現了近年來反復證明的中藥多途徑綜合藥理效應特點以及針對復雜性疾病治療的優勢。 但傳統復方的中藥配伍停留在飲片層次，成分復雜，質量難以控制。因此，中藥復方如何"去 粗取精"是中藥現代化研究的一大方向。
[0023] 中藥有"天然組合化學庫"之稱，中藥復方的化學實體是活性物質群。近數十年 來，以"還原法"思路為核心，研究并發現了許多中藥的活性成分甚至單體，揭示了許多中藥 作用的物質基礎，取得了顯著的成績。但人們也發現，有些單體/組分由于丟失過多有效物 質往往達不到原藥或原方的效果，并失去中醫整體觀治療復雜疾病的特色和優勢。單一有 效成分的研究固然是十分重要的，