節因子。腫瘤相關 的淋巴管生成因子誘導的淋巴管生成可能促進新的導管生長進入腫瘤，這為腫瘤細胞提供 了進入系統循環的通道。侵入淋巴管的細胞可能通過胸導管進入血液循環。腫瘤表達研宄 已經允許對VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表達與同原發腫瘤擴散能力直接相關的臨床病理學 因素（例如淋巴結轉移、淋巴管侵入、繼發性轉移和無病生存期）進行直接比較。在許多情 況下，這些研宄說明了淋巴管生成因子表達和原發性實體腫瘤轉移能力之間的統計學相關 性。
[0015] 對于惡性細胞中VEGF產生而言，缺氧看來是一種重要的刺激因子。對于腫瘤細胞 對缺氧產生應答而誘導VEGF來說，需要p38MAP激酶的激活。除了通過調節VEGF分泌而參 與血管生成以外，P38MAP激酶通過調節膠原酶活性和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑表達促 進惡性細胞侵入和不同腫瘤類型的迀移。
[0016] 促有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK)p38的抑制被證明能在試管和/或體內抑制細 胞因子形成（例如TNF、IL-1、IL-6、IL-8)和蛋白酶產生（例如MMP-UMMP-3)。促有絲分 裂原激活蛋白激酶P38參與IL-I和TNF信號途徑。
[0017] 臨床研宄已經將腫瘤壞死因子（TNF)產生和/或向包括類風濕性關節炎在內的多 種疾病聯系了起來。此外，在多種炎性和/或免疫調節類疾病中發現了過量水平的TNF。這 些疾病包括急性風濕熱、骨吸收、絕經后骨質疏松、膿血癥、膿毒性休克、內毒性休克、全身 性炎癥反應癥、哮喘等。TNF也與感染性疾病相關，這些疾病包括肺結核、胃潰瘍過程中的幽 門螺桿菌感染等。
[0018] 許多疾病被認為是由過量的或不需要的基質破壞性金屬蛋白酶（MMP)活性或由 MMP與金屬蛋白酶的組織抑制劑（TMP)的比例失衡所介導的。這些疾病包括骨關節炎、風濕 性關節炎、膿毒性關節炎、腫瘤轉移、牙周病、角膜脫落、蛋白尿癥、動脈粥樣硬化斑塊破裂 引起的冠狀動脈血栓、主動脈瘤、不孕、營養不良性大皰性表皮松解、創傷性關節損傷后的 退化性軟骨缺失、MMP活性介導的骨質疏松、頒骨關節病以及神經系統的脫髓鞘病。
[0019] 由于抑制p38導致TNF形成和MMP形成的抑制，相信抑制促有絲分裂原激活蛋白 激酶p38能夠提供治療諸如類風濕性關節炎和coro的包括骨質疏松和炎癥疾病在內的上 述疾病的手段。
[0020] 對于惡性細胞中VEGF產生而言，缺氧看來是一種重要的刺激因子。對于腫瘤細胞 對缺氧產生應答而誘導VEGF來說，需要p38MAP激酶的激活。除了通過調節VEGF分泌而參 與血管生成以外，P38MAP激酶通過調節膠原酶活性和尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑表達促 進惡性細胞侵入和不同腫瘤類型的迀移。因此，還希望抑制P38激酶通過干擾與血管生成 和惡性細胞侵入相關的信號級聯影響腫瘤生長。
[0021] 對某些脲所具有的絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑和/或酪氨酸激酶抑制劑活性已經 進行了描述。尤其是已經證實了將某些脲作為藥物組合物的活性成分用于對癌癥、血管生 成疾病、炎性疾病的治療。
[0022] 本領域仍然期待有有效的抗腫瘤藥物，例如其可用于上文所述的情形。
【發明內容】
[0023] 本發明的目的在于提供一種具有優良藥學性質的抗腫瘤藥物組合物。本發明出人 意料地發現，使包含式I化合物的組合物進行處理后，可以有效地改變其物理性質進而可 有利地獲得具有優良藥學性能的藥物組合物特別是固體藥物組合物例如片劑。本發明基于 此發現而得以完成。本發明的式I化合物是具有與尿素結合的2-氟-4- (2- (N-甲基氨甲酰 基）-4-吡啶氧基）亞苯基基團的ω -羧芳基二苯基脲，它是raf激酶、VEGFR激酶、p38激 酶以及I3DGFR激酶的有效抑制劑，所述激酶都是對治療和預防包括癌癥在內的骨質疏松、 炎性疾病、過度增殖性疾病和血管生成疾病而言感興趣的分子靶點。
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其中包括；活性藥物化合物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑；所 述化合物為W下式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型等：
2. 根據權利要求1的藥物組合物，其特征在于： 其為固體藥物組合物； 其為呈片劑形式的固體藥物組合物； 所述稀釋劑包括但不限于；磯酸氨巧、高嶺±、糊精、乳糖、甘露醇、庶糖、微晶纖維素、 粉末化纖維素、沉降碳酸巧、山梨醇和淀粉及其衍生物（例如玉米淀粉、±豆淀粉、可壓性 淀粉、改良淀粉、預膠化淀粉等）、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等等W及它們的組合； 所述崩解劑包括但不限于；低取代哲丙基纖維素、交聯聚維酬、交聯駿甲基淀粉鋼、淀 粉哲基己酸鋼、交聯駿甲基纖維素鋼等等W及它們的組合； 所述粘合劑例如但不限于；哲丙基纖維素、哲丙基甲基纖維素、聚己締化咯燒酬（分子 量為 5000 ?50000 的 PVP，例如 PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30 等）、聚己締醇、阿拉 伯膠、海藻酸、海藻酸鋼、明膠等等W及它們的組合；和/或 所述潤滑劑包括但不限于；硬脂酸儀、硬脂酸、硬脂酸巧、硬脂酸鋒、液狀石蠟、聚己二 醇、二氧化娃、膠體二氧化娃、微粉娃膠、滑石粉、淀粉、氨化植物油等等或其組合。
3. 根據權利要求1-2任一項的藥物組合物，其中包含的活性藥物化合物W式I化合物 計為40重量份； 所述稀釋劑的量為50?500重量份；例如所述稀釋劑的量為50?400重量份；例如所 述稀釋劑的量為50?300重量份；例如所述稀釋劑的量為50?200重量份； 所述崩解劑的量為50?500重量份；例如50?400重量份；例如50?300重量份； 例如50?200重量份； 所述粘合劑的量為50?500重量份；例如50?400重量份；例如100?300重量份； 例如100?200重量份訊/或 所述潤滑劑的量為1?50重量份；例如所述潤滑劑的量為1?25重量份；例如所述潤 滑劑的量為1?20重量份；例如所述潤滑劑的量為1?10重量份；例如所述潤滑劑的量為 2?8重量份。
4. 根據權利要求1-3任一項的藥物組合物，所述式I化合物的藥學可接受的鹽選自式 I化合物的硫酸鹽、磯酸鹽、=氣甲橫酸鹽、對甲苯橫酸鹽、1-蒙橫酸鹽、=氣己酸鹽、蘋果 酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯己酸鹽、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天 口冬氨酸鹽、安息香酸鹽、苯橫酸鹽、硫酸氨鹽、了酸鹽、巧樣酸鹽、憧腦酸鹽、憧腦橫酸鹽、 肉桂酸鹽、環戊丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二燒基硫酸鹽、哲己橫酸、延胡索酸鹽、葡糖庚酸 鹽、甘油磯酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、2-哲基己燒橫酸 鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲燒橫酸鹽、2-蒙橫酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸 鹽、雙哲蒙酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、=甲基己酸鹽、丙酸鹽、班巧
酸鹽、橫酸鹽、酒石酸鹽、硫氯酸鹽、甲苯橫酸和十一酸鹽。
5. 根據權利要求1-4任一項的藥物組合物，所述式I化合物或其藥用鹽的溶劑合物可 W是其任何藥用溶劑合物，例如式I化合物的水合物，例如式I化合物的一水合物等。
6. 根據權利要求1-5任一項的藥物組合物，其具有40?100°的接觸角，特別是具有 40?90°的接觸角，特別是具有40?80°的接觸角，特別是具有40?70°的接觸角。
7. 根據權利要求1-6任一項的藥物組合物，其是片劑，其片巧（對于未包衣片劑，是指 整個片；對于包衣片劑，是指完全刮除衣層得到的片子內部巧）研碎后測定干燥失重（95°C 干燥至恒重）低于5%，特別是低于4%，特別是低于3%。
8. -種包衣片劑，其包括權利要求1-7任一項的藥物組合物，W及其外圍包裹的衣層； 進一步地，所述的衣層是薄膜衣。
9. 根據權利要求7的包衣片劑，其特征在于： 其剝去衣層后，片巧物料具有40?100°的接觸角，特別是具有40?90°的接觸角， 特別是具有40?80°的接觸角，特別是具有40?70°的接觸角； 所述的衣層占片劑總重量的1?5%，例如1?4%，例如2?3% ; 所述衣層的包衣材料的主要成膜材料選自：己基纖維素、哲丙基甲基纖維素和甲基丙 締酸-燒基丙締酸醋共聚物、聚己締醇；和/或 包衣材料組成包括；著色劑（例如氧化鐵紅和/或氧化鐵黃或其它）、磯脂（例如豆磯 脂）、聚己二醇（例如聚己二醇3350)、聚己締醇、滑石粉、二氧化鐵等。
10. -種片劑，其具有如說明書實施例1-25任一所述的素片配方。
【專利摘要】本發明涉及抗腫瘤藥物組合物。具體地說，本發明涉及一種藥物組合物，其中包括：活性藥物化合物、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑；所述化合物為以下式I化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型等。本發明還涉及由所述藥物組合物制備成的包衣片劑。本發明組合物具有優良的藥學性質。
【IPC分類】A61P35-00, A61K9-30, A61K9-28, A61K31-44, A61K9-36
【公開號】CN104586808
【申請號】CN201410836104
【發明人】王立強, 鄭金琪, 黃麗華
【申請人】北京元延醫藥科技有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2014年12月27日