治療肺部疾病的高穿透力前藥組合物和醫藥組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 奪叉參考相關應用
[0002] 本申請要求于2012年5月16號遞交的中國專利申請號20121015155. 7的優先權， 其以參考方式全文納入到目前申請之中，如同于此處全面闡述一樣。
技術領域
[0003] 本發明是關于可以穿過一個或多個生物屏障的醫藥組合物和用這些醫藥組合物 預防和/或治療人類和動物的肺部疾病（如哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染）的方法。本 發明也與使用該醫藥組合物作為篩選新藥的方法有關。
【背景技術】
[0004] 過敏、發炎、細菌感染、或其組合均可以引起肺部疾病。例如，哮喘是一種呼吸道 (氣管）慢性炎癥，特點是氣流閉塞和支氣管痙攣。哮喘可以分為一種可變的和部分可逆的 氣流阻塞，包括粘液腺過度發達，疤痕和炎癥造成的氣管變厚，和支氣管狹窄。支氣管狹窄 是由水腫和可能由過敏原引起的免疫反應所觸發的腫脹引起。上呼吸道的細菌感染也可能 惡化哮喘的癥狀。
[0005] 哮喘患者的氣管或者患有慢性的肺部疾病（如肺氣腫和慢性支氣管炎）的實驗對 象的氣管可能由于疤痕和炎癥的原因變厚。因此，在醫藥領域需要有一種能夠以最小副作 用來有效率并能有效果地到達肺部疾病（如哮喘、下呼吸道和上呼吸道炎癥）的病癥作用 點以預防、減輕或治療病癥的新型組合物。
【發明內容】
[0006] 發明的詳細描述
[0007]I.高穿透力前藥（HPP)或高穿透力組合物（HPC)的結構 [0008] 本發明的一個方面是有關高穿透力前藥（HPP)或高穿透力組合物（HPC)。術語"高 穿透力前藥"或"HPP"或者"高穿透力組合物"或"HPC"在本發明中是指包括了功能單元與 輸送單元通過鏈接單元共價連接的組合物。
[0009] 功能單元
[0010] 高穿透力前藥（HPP)或高穿透力組合物（HPC)的功能單元包括母藥的一部分，并 具有以下特點：1)將該高穿透力前藥（HPP)/高穿透力組合物（HPC)或該母藥輸送到生物 體和/或讓該母藥穿透一個或多個生物屏障輸送到作用點是所希望的；2)該高穿透力前藥 (HPP)/高穿透力組合物（HPC)可以穿透或者穿過一個或多個生物屏障，和3)該高穿透力前 藥（HPP)/高穿透力組合物（HPC)可以分解以將該母藥的一部分轉變為該母藥或母藥的代 謝物。
[0011] 在某些實施例中，功能單元可以是親水性的、親脂性的，或者兩親性（親水和親脂 性）。功能單元的親脂性部分可以是固有的或通過轉變功能單元的一個或多個親水性基團 為親脂性的基團而得到。例如，功能單元的親脂性可以通過有機合成將功能單元的一個或 多個親水性基團改造為親脂性的基團而來。親水性基團包括，但不限于，羧基、羥基、硫醇 基、氨基、磷酸酯/膦酸酯，胍基和羰基。通過對這些親水基團的修飾得到的親脂性的基團， 包括但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、磷酸酯和肟。在某些實施例 中，功能單元通過乙酰化作用或酰化作用（烷鏈酰化）轉變為一個更親脂的基團。在某些 實施例中，功能單元通過酯化反應轉變成一個更親脂的基團。
[0012] 在某些實施例中，高穿透力前藥或高穿透力組合物的母藥是一種可以單獨或聯合 其它藥物來治療肺部疾病（如：哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞 性肺病、肺氣腫、囊性纖維變性、肺炎、肉狀瘤病和肺纖維化）的藥物或其相關的化合物。 母藥相關的化合物是指包含母藥結構、母藥代謝物結構，或者一個在高穿透力前藥或高穿 透力組合物穿過一個或多個生物屏障后能代謝成母藥或母藥代謝物的試劑的結構的化合 物。母藥相關化合物可以進一步包括母藥類似物或模擬物，或母藥代謝物的類似物或模擬 物，或在高穿透力前藥或高穿透力組合物穿過一個或多個生物屏障后能代謝為母藥類似物 (或模擬物）或母藥代謝物的類似物（或模擬物）的試劑的化合物。
[0013] 如上所述，母藥部分或母藥相關化合物部分可以進一步被轉化成親脂性的部分。 可以用于治療肺部疾病（如：哮喘、下和上呼吸道感染、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺 氣腫、囊性纖維變性、肺炎、肉狀瘤病和肺纖維化）的藥物的主要種類包括，但不限于，抗組 胺藥、3 2-腎上腺素受體激動劑、5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP)抑制劑、5-脂氧合酶抑制劑、 白三烯受體拮抗劑、消炎藥、鎮咳劑、解充血藥和抗菌劑。
[0014] 5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP)抑制劑的例子包括，但不限于MK-886[3-[l-(4-氯 節基）_3-叔丁硫基異丙基H引噪_2-基]-2,2- _甲基丙酸]，MK-0591 [3- [I- (4-氣節 基）-3-叔丁硫基-5-(喹啉基-2-基-甲氧基）吲哚-2-基]-2, 2-二甲基丙酸]，2-環戊 基-2-[4-(喹啉-2-基-甲氧基）苯基]乙酸，和3-[[1-(4_氯芐基）-4_甲基-6-(5-苯 基吡啶-2-基）甲氧基]-4, 5-二氫-1H-硫代吡喃酮[2, 3,4-c，d]吲哚-2-基]-2, 2-二 甲基丙酸。
[0015] 5-脂氧合酶抑制劑的例子包括，但不限于，齊留通（zileuton) [(RS)-N-[1_(1-苯 并噻吩-2-基）乙基]-N-羥基脲]，茶堿（theophylline) [1，3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二 麗]，2,6_二甲基_4-[2-(4_氣苯基）乙稀基]苯酌二甲基_4-[2-(3_批陡基）乙稀 基]苯酌，和2,6_二甲基_4_[2_ (2_喔吩基）乙稀基]苯酌'。
[0016] 白三烯受體拮抗劑的例子包括，但不限于，孟魯司特（montelukast) [R- (E) ] -1- [[[ 1- [3- [2- (7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3- [2- (1-羥基-1-甲基乙基） 苯基]丙基]硫]甲基]環丙燒乙酸，7_ [3_ (4_乙醜基_3_輕基_2_丙基苯氧基）_2_輕基 丙氧基]-4-酮-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸，（E) -3- [ [ [3- [2- (7-氯-2-喹啉基）乙 烯基]苯基][[3-二甲基氨基]-3-酮丙基]硫]甲基]硫]丙酸鈉，2 (S)-羥基-3 (R)-羧 乙硫）-3- [2- (8-苯辛基）苯基]丙酸，4- [4- [3- (4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基）丙 基磺酰基]苯基]-4-酮-丁酸，和3- (3- (2- (7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）（(3-二甲 基氨基-3-酮丙基）硫）甲基）硫丙酸。
[0017] 抗組胺類藥物的例子包括，但不限于，非索非那定（fexofenadine) ((RS)-2-[4-[l-羥基-4-[4-(羥基-二苯基-甲基）-1_哌啶基]丁基]苯基]-2-甲 基-丙酸），氣馬斯汀（clemastine) ((2R){2-[ (1R)(4-氣苯基）-1-苯基乙氧基] 乙基}-l-甲基批咯燒），苯海拉明（diphenhydramine) (2-(二苯基甲氧基）_N,N-二甲 基乙胺），多西拉敏（doxylamine) [(RS)-N，N-二甲基-2-(l-苯基-1-吡啶-2-基-乙 氧基）-乙胺]，地氯雷他定（desloratadine) [8-氯-6,11-二氫-11-(4_哌陡烯 基）-5H_苯并[5,6]環庚基[l，2_b]批陡]，溴苯那敏（brompheniramine) (3_(4_溴苯 基）-N，N-二甲基 _3_ 批陡-2-基-1-丙-1-胺），撲爾敏（chlorophenamine) [3- (4-氯 苯基）-N，N-二甲基-3-批陡-2-基-1-丙-1-胺]，非尼拉敏（pheniramine)，氟苯那敏 (fluorpheniramine),右氯苯那敏（dexchlorpheniramine)(普敏靈（Polaramin)),去氯苯 JP敏（deschlorpheniramine)，二苯JP敏（dipheniramine)，if典苯JP敏（iodopheniramine)， 色甘酸（cromoglicicacid) (5,5 ' -(2-羥基丙烷-1，3-二基）雙（氧雜）雙 (4-酮-4H-苯并批喃-2-羧酸），氯雷他定（loratadin) [4_(8_氯-5,6-二氫-11H-苯 并[5,6]環庚[l，2-b]批陡-11- 丫陡）-1_哌陡羧酸乙酯]，阿伐斯丁（acrivastine) [(E)-3-{6-[(E)-l-(4-甲基苯基）-3_吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基} 丙-2-烯酸]，依巴斯汀（ebastine) [4_(4_二苯甲基氧基-1-哌陡基）-1_(4_叔-丁基苯 基）丁 -1-酮]，卡瑞巴斯汀（carebastine)，普魯米近（promethazine) [ (RS) -N，N-二甲 基-1- (10H-吩噻嗪-10-基）丙-2-胺]，和奧洛他定（olopatadine) {(11Z) -11- [3-(二甲 基氨基）_亞丙基]-6,11-二氫二苯并[b，e]氧雜環庚三烯-2-氨基}乙酸}。
[0018] P2-腎上腺素能受體激動劑的例子包括，但不限于，沙丁胺醇（albutero1) [(RS)-4-[2-(叔-丁胺）-1_羥乙基]-2-(羥甲基）苯酚]，左旋沙丁胺醇 (levosalbuterol) [4-[ (1R)-2-(叔-丁胺）-1-輕乙基]-2-(輕甲基）苯酚]，特布 他林（terbutaline) [ (RS)-5-[2-(叔-丁胺）-1_ 輕乙基]苯-1，3-二酚]，批布特羅 (pirbuterol) [ (RS)-6-[2-(叔-丁胺）-1-輕乙基]-2-(輕甲基）批陡-3-酚]，丙卡 特羅（procaterol) [ (±) - (1R，2S) -rel-8-輕基-5-[1_ 輕基 _2_(異丙氨）丁基]-喹 啉-2 (1H)-酮]，奧西那林（metaproterenol) [ (RS) -5-[1_ 輕基 _2_(異丙氨）乙基]苯-1, 3_ 二酚]，非諾特羅（fenoterol) [ (RR，SS) -5- (1-羥基-2- {[2- (4-羥基苯基）-1-甲 基乙基]氨基}乙基）苯_1，3_二酚]，雙甲苯喘定甲磺酸鹽（bitolterolmesylate) [(RS) - [4- (1-羥基-2-叔-丁氨基-乙基）-2- (4-甲基苯甲酰）氧雜-苯基]4-甲基苯甲 酸酯]，利托君（ritodrine) [4- ((1R，2S) -1-羥基-2- {[2- (4-羥基苯基）乙基]氨基}丙 基）苯酚]，沙美特羅（salmeter〇l)[(RS)-2-(羥基甲基羥基-2-[6-(4-苯基丁 氧基）己基氨基]乙基}苯酚]，福英特羅（f〇rmoterol)[(RS，SR)-N-[2-羥基-5-[l-羥 基-2-[l-(4-甲氧基苯基）丙烷-2-基-氨基]乙基]苯基]甲酰胺]，班布特羅 (bambuterol) [ (RS) _5-[2-(叔-丁氨基）-1-輕乙基]苯-1，3-二基雙（二甲基