本公開涉及使用泛素特異性處理蛋白酶1(usp1)抑制劑治療實體瘤的方法和usp1抑制劑治療實體瘤的用途,其中該usp1抑制劑以有效治療量提供。本文提供了有效治療的給藥方案。
背景技術:
1、取代的吡唑嘧啶,如6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)芐基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶是usp1的抑制劑,并且usp1已被認為是癌癥治療的靶點。6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)芐基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶抑制劑能以低nm的效價強度(potency)抑制usp1,并且對usp1而非其他去泛素化酶家族成員具有選擇性。此外,這種usp1抑制劑在特定的細胞系亞群中具有選擇性活性,不具有廣泛的細胞毒性。然而,目前亟需確定usp1抑制劑的特定劑量方案,既能對人體產生有效反應,又能避免劑量限制性不良反應。
技術實現思路
1、本文提供了用于治療實體瘤的usp1抑制劑的施用方案。例如,本文提供了一種治療人類患者中的實體瘤的方法,包括向患者施用約75mg至約2500mg泛素特異性處理蛋白酶1(usp1)抑制劑6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)芐基)-1h-吡唑并[3、4-d]嘧啶(化合物i)或相當于約75mg至約2500mg的化合物i的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。本文還提供了一種治療人類患者中的實體瘤的方法,包括向患者施用約75mg至約1000mg泛素特異性處理蛋白酶1(usp1)抑制劑6-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)芐基)-1h-吡唑并[3、4-d]嘧啶(化合物i)或相當于約75mg至約1000mg的化合物i的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。本文還提供了一種治療人類患者中的實體瘤的方法,包括向患者施用約1000mg至約2500mg泛素特異性處理蛋白酶1(usp1)抑制劑化合物i或相當于約1000mg至約2500mg的化合物i的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。
2、在某些方面,施用約75mg的usp1抑制劑或相當于約75mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約100mg的usp1抑制劑或相當于約100mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約150mg的usp1抑制劑或相當于約150mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面施用約200mg的usp1抑制劑或相當于約200mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約250mg的usp1抑制劑或相當于約250mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約300mg的usp1抑制劑或相當于約300mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約350mg的usp1抑制劑或相當于約350mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約400mg的usp1抑制劑或相當于約400mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約450mg的usp1抑制劑或相當于約450mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約500mg的usp1抑制劑或相當于約500mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約550mg的usp1抑制劑或相當于約550mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約600mg的usp1抑制劑或相當于約600mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約650mg的usp1抑制劑或相當于約650mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約700mg的usp1抑制劑或相當于約700mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約750mg的usp1抑制劑或相當于約750mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約800mg的usp1抑制劑或相當于約800mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約850mg的usp1抑制劑或相當于約850mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約900mg的usp1抑制劑或相當于約900mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約950mg的usp1抑制劑或相當于約950mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1000mg的usp1抑制劑或相當于約1000mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1050mg的usp1抑制劑或相當于約1050mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1100mg的usp1抑制劑或相當于約1100mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1150mg的usp1抑制劑或相當于約1150mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1200mg的usp1抑制劑或相當于約1200mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1250mg的usp1抑制劑或相當于約1250mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1300mg的usp1抑制劑或相當于約1300mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1350mg的usp1抑制劑或相當于約1350mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1400mg的usp1抑制劑或相當于約1400mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1450mg的usp1抑制劑或相當于約1450mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1500mg的usp1抑制劑或相當于約1500mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1550mg的usp1抑制劑或相當于約1550mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1600mg的usp1抑制劑或相當于約1600mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,給施用約1650mg的usp1抑制劑或相當于約1650mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1700mg的usp1抑制劑或相當于約1700mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1750mg的usp1抑制劑或相當于約1750mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1800mg的usp1抑制劑或相當于約1800mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1850mg的usp1抑制劑或相當于約1850mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1900mg的usp1抑制劑或相當于約1900mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約1950mg的usp1抑制劑或相當于約1950mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約2000mg的usp1抑制劑或相當于約2000mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約2100mg的usp1抑制劑或相當于約2100mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約2200mg的usp1抑制劑或相當于約2200mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約2300mg的usp1抑制劑或相當于約2300mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約2400mg的usp1抑制劑或相當于約2400mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在某些方面,施用約2500mg的usp1抑制劑或相當于約2500mg的usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。
3、在某些方面,施用約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、或在本段所述任何數量之間的范圍內的usp1抑制劑或相當于約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg、約1200mg、約1250mg、約1300mg、約1350mg、約1400mg、約1450mg、約1500mg、約1550mg、約1600mg、約1650mg、約1700mg、約1750mg、約1800mg、約1850mg、約1900mg、約1950mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、或在本段所述任何數量之間的范圍內usp1抑制劑的量的其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。
4、在某些方面,大約每天施用一次usp1抑制劑或其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。在上段所述的某些方面,按一天內分次的方式施用usp1抑制劑。例如,在某些方面,按一天內兩次的方式施用usp1抑制劑(例如,如果劑量為1000mg或其等效物,按同一天內以500mg的第一劑量和500mg的第二劑量的方式施用usp1抑制劑,其中第一劑量和第二劑量不同時)。第一劑量和第二劑量的量可以相同或不同。
5、在某些方面,口服施用usp1抑制劑或其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。
6、在某些方面,癌癥是卵巢癌。在某些方面,卵巢癌是漿液性卵巢癌。
7、在某些方面,癌癥是乳腺癌。在某些方面,患者已接受過鉑類化療。在某些方面,癌癥是鉑敏感性的。在某些方面,癌癥是鉑耐受性的。在某些方面,乳腺癌是人表皮生長因子受體2(her2)陰性。在某些方面,乳腺癌是三陰性乳腺癌。
8、在某些方面,癌癥具有brca1突變。在某些方面,癌癥具有brca2突變。
9、在某些方面,乳腺癌是胚系乳腺癌易感基因突變(gbrcam)乳腺癌。在某些方面,乳腺癌是轉移性的。
10、在某些方面,患者先前已接受過至少一種轉移性疾病的全身化療治療。在某些方面,所述癌癥選自以下組成的組:dna損傷修復途徑缺陷癌癥、同源重組缺陷癌癥、包含編碼p53基因突變的癌細胞的癌癥和包含編碼p53基因功能喪失突變的癌細胞的癌癥。在某些方面,癌癥選自以下組成的組:肺癌、非小細胞肺癌(nsclc)、結腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮膚癌和乳腺癌。
11、在某些方面,癌癥包括rad1?8蛋白和/或rad1?8mrna水平升高的癌細胞。在某些方面,癌癥包括rad51蛋白和/或rad51mrna水平升高的癌細胞。在某些方面,rad51水平升高是指rad51蛋白灶水平升高。在某些方面,從癌癥中獲得的樣本中至少有10%處于細胞周期s/g2期的細胞是rad51陽性的。
12、在某些方面,癌癥是復發性的。在某些方面,患者曾接受過parp抑制劑(parpi)治療。在某些方面,癌癥是parp抑制劑耐受或難治性癌癥。
13、在某些方面,化合物i以與藥學上可接受的酸共晶體的形式施用。在某些方面,藥學上可接受的酸是龍膽酸。
14、在某些方面,施用usp1抑制劑或其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體至少3次,或至少4次,或至少5次,或至少15次,或至少20天,或至少25天,或至少30天、或至少60天,或至少90天,或至少120天,或至少150天,或至少180天,或至少210天,或至少240天,或至少270天,或至少300天,或至少330天,或至少360天,或至少365天,或更多。在某些方面,usp1抑制劑或其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體的施用時間為至少3天,或至少4天,或至少5天,或至少10天,或至少15天,或至少20天,或至少25天,或至少1個月、或至少2個月,或至少3個月,或至少4個月,或至少5個月,或至少6個月,或至少7個月,或至少8個月,或至少9個月,或至少10個月,或至少11個月,或至少1年,或至少18個月,或至少2年,或更長。
15、本文還提供了一種用于本文提供的任何方法的usp1抑制劑化合物i或其鹽、溶劑化物、水合物或共晶體。