用于治療阿爾茨海默氏病的6?取代的雌二醇衍生物的制作方法

文檔序號：12480409閱讀：來源：國知局

技術特征：

1.一種預防或治療阿爾茨海默氏病的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用治療有效量的下式的6-取代的雌二醇衍生物和所述化合物的各個對映異構體、其它立體化學異構體、水合物、溶劑化物、互變異構體和藥學上可接受的鹽：

其中“a”環選自：

R₁、R₂、R₃和R₄獨立地選自H、C₁-C₆烷基、鹵代、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷基、-OH、巨大基團、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、-N(CH₂)_n、磷酸酯基團和次膦酸酯基；

R₁₁選自H、C₁-C₆烷基、鹵素、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷基、-SO₂NH₂、-COOH、-CN、-CH₂CN-、-NHCN-、-CHO、＝CHOCH₃、-COO鹽、-OSO₂烷基、-NH₂和-NHCO(CH₂)_n；

X選自C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、鹵素、葡萄糖醛酸苷基、-NH₂、-SO₂NH₂、-COOH、-CN、-CH₂CN、-NHCN、-CHO、-COO鹽、-OSO₂烷基、-SH、-SCH₃、-CH[(CH₂)_nCH₃]COOCH₃、-(CH₂)_mCOOCH₃、-(CH₂)_m-O-CH₃、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_nCH₃、(CH₂)_m-S-CH₃、-(CH₂)_m-S-(CH₂)_nCH₃、-(CH₂)_m-NH-(CH₂)_nCH₃、-C₂-C₈烯基-O-(CH₂)_nCH₃、-C₂-C₈烯基-S-(CH₂)_nCH₃、-C₂-C₈烯基-N-(CH₂)_nCH₃、-C₂-C₈炔基-O-(CH₂)_nCH₃、-C₂-C₈炔基-S-(CH₂)_nCH₃、-C₂-C₈炔基-N-(CH₂)_nCH₃、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-NH₂、-(CH₂)_m-O-NH₂、-(CH₂)_m-S-NH₂、-NH(CH₂)_mCH₃、-NH(CH₂)_mOCH₃、-NH(CH₂)_mCHOH-COOH、-N(CH₃)₂、-(CH₂)_m(NH)CH₂OH、-NHCOOH、-(CH₂)_mNHCOOH、-NO₂、-SCN、-SO₂烷基、-B(OH)₂、-(CH₂)_mN(CH₃)-SO₂-NH₃、-(CH₂)_m-NH-SO₂-NH₂、-NHC(＝S)CH₃和-NHNH₂；

Y選自H、＝O、-OCO(C₁-C₂₀烷基)和-OH；

Z選自H和甲基；

m是0-20之間的整數；

n是0-8之間的整數；

每個符號獨立地代表能夠在位置3或17處形成酮基的單鍵或雙鍵；且

符號代表任意類型的鍵而不考慮立體化學。

2.根據權利要求1所述的方法，其中

“a”環是

Y是-OH；

Z是甲基；

R₁₁是H；

R₄選自H、鹵代和C₁-C₆烷基；

R₁和R₂獨立地選自H、-OH和鹵代；

R₃選自H、鹵代和-OH；

m是1-12的整數；且

n是0-4的整數。

3.根據權利要求2所述的方法，其中

X選自C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、-(CH₂)_m-O-CH₃、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_nCH₃、(CH₂)_m-S-CH₃和-(CH₂)_m-S-(CH₂)_nCH₃。

4.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物選自：

(6S,8R,9S,13S,14S)-3-羥基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,15,16-八氫-6H-環戊二烯并[a]菲-17(14H)-酮；

(6R,8R,9S,13S,14S)-3-羥基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,15,16-八氫-6H-環戊二烯并[a]菲-17(14H)-酮；

(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-17-羥基-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3-酮；

(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-17-羥基-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3-酮；

(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(羥甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(羥甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6S,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羥基-13-甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3-酮；

(6S,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羥基-13-甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3-酮；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

1-((((6R,8R,9S,13S,14S)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙烷-2-酮；

1-((((6S,8R,9S,13S,14S)-3,17-二羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙烷-2-酮；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(2-甲氧基乙基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(4-甲氧基丁基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基辛基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-3-羥基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-17-基硬脂酸酯；

(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮；

(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮；

(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氫酯；

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氫酯；

(6R,8R,9S,13S,14S)-13-甲基-6-(4-丙氧基丁基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,13S,14S)-13-甲基-6-(5-乙氧基戊基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；

(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；和

(6R,8S,9S,14S,17S)-6-(甲氧基甲基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述化合物選自：

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇，和

(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]菲-3,17-二醇。

6.一種上調哺乳動物中的LPL和/或ApoC2功能活性的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用有效量的下式的化合物和所述化合物的各個對映異構體、其它立體化學異構體、水合物、溶劑化物、互變異構體和藥學上可接受的鹽：