一種阿魏酸衍生物、制劑及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物技術領域，具體涉及一種阿魏酸衍生物、制劑及其應用，尤其涉及 一種阿魏酸衍生物在預防和/或治療腦卒中類疾病藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] "腦卒中"（cerebral stroke)又稱"中風"、"腦血管意外"（cerebralvascular aCcident，CVA)。是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液 不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。
[0003] 在世界范圍內，腦中風是全球排名第三的死因，也是導致成年人殘疾的首要病因。 據統計，美國每年有50~75萬人發病。在中國，腦中風發病人數達250萬/年，死亡人數達160 萬/年。腦卒中已超過心肌梗塞，成為國人死亡的首要病因 （Liu L，et al.，Stroke.2011; 42:3651-3654)。腦中風不僅致死率高，而且存活的患者也會留下神經行為功能損傷和認知 障礙等后遺癥，造成沉重的社會和家庭經濟負擔，具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特 點。
[0004] 腦中風主要分為兩種類型。70%以上為缺血性腦中風，其是指各種血栓在不同腦 區引起腦血管堵塞，從而造成缺血性腦損傷，其中最常見的為大腦中動脈堵塞。頸內動脈和 椎動脈閉塞和狹窄可引起缺血性腦卒中，年齡多在40歲以上，男性較女性多，嚴重者可引起 死亡。另外不到30%是由腦血管破裂導致的腦出血，最終也造成腦供血不足及缺血性腦損 傷。腦缺血也是心臟驟停導致的后果之一。
[0005] 與腦中風的嚴重性和危害程度相比，目前腦中風的治療藥物還非常有限。現在臨 床上的藥物治療主要有溶栓藥、擴血管藥、抗血小板聚集藥以及神經保護劑。例如，對于缺 血性腦中風，國際公認的唯一藥物治療手段是以組織纖溶酶原激活物急性期溶栓。但由于 組織纖溶酶原激活物的治療窗短且副作用顯著(如導致腦出血及加劇興奮性神經毒性等）， 目前能以組織纖溶酶原激活物治療的腦缺血患者不到患者總數的5%。現有研究還表明，腦 卒中可引起腦內一系列細胞和分子應答機制，這些機制交織在一起最終導致腦損傷。例如， 缺血性腦卒中導致的神經元死亡或損傷的機制主要有過度活性氧自由基產生的神經毒性、 過量興奮性氨基酸如谷氨酸釋放導致的神經元損傷機制、多聚ADP核糖聚合酶過度激活導 致的神經元死亡以及腦缺血引起的腦內過度炎癥應答而導致的神經炎癥損傷機制。這些病 理損傷機制對腦中風治療藥物的研制和開發具有重要意義，而針對這些病理損傷機制建立 相應的藥物篩選模型已成為研發新型腦卒中治療藥物的重要手段和策略。
[0006] 綜上，鑒于腦卒中危害大，而當前治療手段又極其有限，因而研發新型的腦卒中預 防和/或治療藥物一直是本領域前沿學者廣泛關注的焦點，具有重要意義。
【發明內容】
[0007] 有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種阿魏酸衍生物、制劑及其應用， 尤其是在預防和/或治療腦卒中類疾病藥物中的應用。本發明提供的阿魏酸衍生物不僅在 細胞模型抑制過量谷氨酸導致的神經毒性上具有更好的作用，而且在小鼠局灶性腦缺血動 物模型中能夠明顯降低腦梗塞體積，因而在針對腦卒中具有預防或治療作用。
[0008] 本發明提供了一種阿魏酸衍生物，具有式I或式II所示的結構，
[0009]
-.U 9
[0012]其中，n = 3 ~10。
[0013] 優選的，所述阿魏酸衍生物具體為3-甲氧基-4-{3-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]戊氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{6-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{7-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]庚氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{9-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]壬氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{10-[4-(3H-l，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]癸氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{3-[4-(3H-l，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫 酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮- 5-基）苯氧基]己氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙稀酸、4-乙酰基_3_甲氧基苯丙稀酸3-[4-(3H-1，2-二硫雜環戊稀- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丙酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-4-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丁酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]戊酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-6-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]己酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-7-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]庚酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-8-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]辛酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-9-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基）苯氧基]壬酯和4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-10-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊 烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]癸酯中的一種或多種。
[0014]本發明提供了一種上述技術方案任意一項所述的阿魏酸衍生物在制備預防和/或 治療腦中風類疾病藥物中的應用。
[0015] 優選的，所述阿魏酸衍生物具體為3-甲氧基-4-{3-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]戊氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{6-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{7-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]庚氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{9-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]壬氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{10-[4-(3H-l，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]癸氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{3-[4-(3H-l，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫 酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮- 5-基）苯氧基]己氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙稀酸、4-乙酰基_3_甲氧基苯丙稀酸3-[4-(3H-1，2-二硫雜環戊稀- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丙酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-4-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丁酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]戊酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-6-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]己酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-7-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]庚酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-8-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-9-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基）苯氧基]壬酯或4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-10-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊 烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]癸酯。
[0016] 優選的，所述腦中風包括由腦血管栓塞導致的腦中風和/或腦缺血導致的腦中風。 [0017]優選的，所述腦中風包括腦血栓、腦栓塞、腦梗塞、短暫性腦缺血發作、心臟驟停導 致腦缺血、腦溢血和腦動脈硬化中的一種或多種導致的腦中風。
[0018] 本發明提供了一種制劑，包括阿魏酸類化合物和藥學上可接受的輔料；
[0019] 所述阿魏酸類化合物為上述技術方案中任意一項所述的阿魏酸衍生物和/或其藥 學上可接受的鹽。
[0020] 優選的，所述制劑的劑型為口服制劑、注射劑、栓劑、吸入劑或可直接應用于腦缺 血部位的劑型。
[0021 ]優選的，所述制劑的劑型為膠囊、微囊、片劑、顆粒劑、丸劑、分散粉末、液體制劑、 煎膏劑、懸浮劑、糖漿劑、凝膠劑、氣霧劑、貼劑、脂質體、口服液、靜脈注射液或肌肉注射液。 [0022] 優選的，所述阿魏酸類化合物的劑量為0.05mg/kg~90mg/kg。
[0023]本發明提供了一種阿魏酸衍生物，具有式I或式II所示的結構，與現有技術相比， 本發明從腦卒中后多種機制導致腦損傷的機理和阿魏酸在治療腦中風中的作用出發，以烷 烴為連接臂，將緩釋的硫化氫供體5-對羥基苯基-3H-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮(ADT-OH) 與阿魏酸通過醚鍵、酯鍵相連，得到雜合化合物，即阿魏酸類的新化合物(阿魏酸衍生物）。 因而，本發明提供了該阿魏酸衍生物在制備預防和/或治療腦中風類疾病藥物中的應用，實 驗結果表明，上述阿魏酸與ADT-OH通過連接臂雜合的化合物，不僅在細胞模型抑制過量谷 氨酸導致的神經毒性的作用強于母體化合物ADT-OH;而且雜合化合物在小鼠局灶性腦缺血 動物模型中明顯降低腦梗塞體積，作用強于阿魏酸，表明本發明提供的這類阿魏酸衍生物 可針對腦卒中具有預防和/或治療的作用。
【附圖說明】
[0024]圖1為本發明制作的MCA0中再灌注后3h腹腔給藥0.22mmol/kg的SYX-I3的腦梗死 體積百分率。
【具體實施方式】
[0025] 為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行描述，但是 應當理解，這些描述只是為了進一步說明本發明的特征和優點，而不是對發明權利要求的 限制。本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所 有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。 本發明的方法及應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內 容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本 發明技術。
[0026] 本發明所有原料，對其來源沒有特別限制，在市場上購買的或按照本領域技術人 員熟知的常規方法制備的即可。
[0027] 本發明所有原料，對其純度沒有特別限制，本發明優選采用分析純或滿足醫藥純 度標準。
[0028] 本發明提供了一種阿魏酸衍生物，具有式I或式II所示的結構，
[0029]
[0032] 其中，n = 3 ~10。
[0033] 本發明對所述阿魏酸衍生物的定義沒有特別限制，以本領域技術人員熟知的衍生 物的定義即可，本發明提供的阿魏酸衍生物是一種結構全新的化合物，即一種阿魏酸類新 化合物。本發明所述R獨立的選自氫或乙烷基，所述m可以為3~10，可以為3~8，也可以為3 ~5;本發明所述η可以為3~10,可以為3~8,也可以為3~5。
[0034] 阿魏酸(Ferulic Acid)的化學名稱為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸，又稱咖啡酸-3-甲 醚，3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸，是桂皮酸（又稱肉桂酸）的衍生物之一，具有式 III所示的結構，
[0035] III 〇
[0036] 阿魏酸最初在植物的種子和葉子中發現，是一種廣泛存在于植物中的酚酸，在細 胞壁中與多糖和蛋白質結合成為細胞壁的骨架。阿魏酸在阿魏、當歸、川芎、升麻、酸棗仁等 中藥材中的含量較高，是這些中藥的有效成分之一，已經作為中成藥的質量指標之一。在食 品原料中，咖啡、谷殼、香蘭豆、麥麩和米糠中阿魏酸含量也較高。近幾年在藥理藥效方面的 研究發現了許多阿魏酸的藥理作用和生物活性，且毒性較低，因而在醫藥、保健品、化妝品 原料和食品添加劑等方面有著廣泛的用途。
[0037] 本發明對上述阿魏酸衍生物的具體選擇沒有特別限制，本領域技術人員可以根據 實際情況、效果數據以及具體病因進行選擇和調整，本發明所述阿魏酸衍生物具有優選包 括3-甲氧基-4-{3-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4- {4-[ 4-( 3H-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]戊氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4- {6-[ 4-( 3H-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4-{7-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]庚氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4-{9-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]壬氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基_4-{10-[4-(3!1-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]癸氧基}苯丙烯酸 乙酯、3_甲氧基-4-{3-[4-(3Η_1，2_二硫雜環戊稀_3_硫酬_5_基）苯氧基]丙氧基}苯丙稀 酸、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸、 3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己氧基}苯丙烯酸、3-甲 氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙烯酸、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸3-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基）苯氧基]丙酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-4-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-5-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]戊酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-6-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-7-[4-(3Η-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]庚酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-8-[4