醫用聚氧丙烯聚合物的制造方法和醫用聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物的制造方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及聚氧丙締聚合物和聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物的制造方法。更詳 細地，本發明設及用于醫用材料的目的的高純度聚氧丙締聚合物和高純度聚氧丙締/聚氧 乙締嵌段共聚物。
【背景技術】
[0002] 通過例如環氧燒控的環酸化合物與具有活性氨的起始物質的開環聚合獲得的聚 氧化締控聚合物是非抗原性的，生物相容性優秀，并且在醫用材料領域用于例如傷口覆蓋 材料、抗黏附材料、藥物緩釋材料或再生醫療用的支架材料。其中，通過改變疏水性的聚氧 丙締和親水性的聚氧乙締的組成，能夠任意地調節聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物的膨潤 性、柔初性、機械強度或細胞?組織粘著性，并且由于其高通用性廣泛地用作醫用材料。
[0003] 聚氧化締控聚合物的制造通常通過在堿催化劑的存在下，環氧燒控與具有活性氨 的起始物質的開環聚合來進行。但是，當使用堿催化劑進行環氧丙烷的開環聚合時，與環氧 丙烷的聚合反應同時，環氧丙烷發生異構化生成丙締醇。生成的丙締醇發揮新的聚合起始 點的作用，W進行環氧丙烷的開環聚合，并且作為結果，聚氧丙締聚合物包含聚氧丙締單締 丙基酸。
[0004] 聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物是通過環氧乙燒與聚氧丙締聚合物的開環聚合獲 得的。在此情況下，當聚氧丙締聚合物包含源自環氧丙締異構化的聚氧丙締單締丙基酸時， 環氧乙燒也與聚氧丙締單締丙基酸的徑基聚合，并且作為結果，制造了副產物聚氧丙締/聚 氧乙締嵌段共聚物的單締丙基酸。
[0005] 在聚氧丙締聚合物和聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物中例如締丙基酸的不飽和酸 的存在導致徑基數量的大量減少，并且在對徑基進行轉化為其他官能團的化學轉化W用作 醫用材料的情況下，其功能受到損害。而且，不飽和酸有可能通過難W預料的表面活性效果 或副反應等，對醫用材料的物理性質產生不利影響。
[0006] 迄今為止，已知環氧丙烷開環聚合的副產物締丙基酸通過堿的催化作用異構化為 丙締基酸，并且丙締基酸通過酸處理進一步水解為丙醒和徑基(非專利文獻1)。基于此方法 學，有許多關于減少不飽和酸(締丙基酸和丙締基酸統稱為不飽和酸，下文中相同）的現有 實例。但是，減少不飽和酸在實踐中并不容易，并且在幾乎全部的現有實例中，不飽和酸大 量殘留。
[0007] 例如，在專利文獻1中，描述了使用氨氧化鐘或甲醇鋼將締丙基酸異構化為丙締基 酸W及隨后丙締基酸水解的方法。在本文中描述的方法中，盡管使用堿金屬的氨氧化物或 堿金屬的一級或二級醇鹽作為堿催化劑在120°C進行處理，但是締丙基酸向丙締基酸的異 構化效率低，并且在隨后的丙締基酸水解之后，不飽和酸大量殘留。
[000引非專利文獻2示例了關于能夠有效率地減少不飽和酸含量的實例。通過在基于甘 油的徑基約10摩爾％的氨氧化鐘的存在下的環氧丙烷開環聚合后，在160°C下處理3小時， 并且然后進行無機酸處理，幾乎完全去除了不飽和酸。但是，根據此處描述的方法，由于需 要在16(TC的高溫下長時間處理從而使締丙基酸異構化，其具有聚氧丙締聚合物易于著色 的缺點。由于在醫用材料領域避免使用著色制品，開發有效率地減少不飽和酸含量并且抑 制著色的方法有著重大意義。
[0009] 另一方面，由于締丙基酸在僅僅存在酸催化劑的情況下也會異構化為丙締基酸， 所W在專利文獻2中，在環氧丙烷的開環聚合之后通過向聚氧丙締聚合物中添加無機酸將 pH調整至2~4并且然后在80至150°C處理，減少了不飽和酸含量。但是，在此處描述的方法 中，締丙基酸的異構化效率低，并且盡管有著通過低pH或高溫處理來進一步減少不飽和酸 的可能性，但是質量下降，例如產生刺激氣味，從而不適合于作為醫用材料的制造方法。
[0010] 此外，在專利文獻3中，通過凝膠滲透色譜法去除聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物 中包含的不飽和酸，并且將不包含不飽和酸的聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物用作醫用材 料。但是，因為技術方面和成本的問題，此處描述的方法難W在工業規模中應用。
[0011] 如上所述，對于其中不飽和酸含量低并且抑制著色的聚氧丙締聚合物和聚氧丙 締/聚氧乙締嵌段共聚物的制造方法，沒有給出能夠在工業規模上容易地進行的實例。
[0012] 現有技術文獻 [oou]專利文獻
[0014] 專利文獻 1:肝-A-9-40769
[0015] 專利文獻 2:肝-A-4-153219 [0016] 專利文獻3:日本專利號2,647,556 [0017]非專利文獻
[001 引 非專利文獻 1:J.化lymer Sci.，1960,44,303-311
[0019] 非專利文獻2:日本化學會志（Journal of the 化emical Society of Japan), 1993,9,1085-1090
[0020] 發明概述
[0021] 本發明待解決的問題
[0022] 本發明的目的是提供一種意在醫用材料中使用的聚氧丙締聚合物和聚氧丙締/聚 氧乙締嵌段共聚物的制造方法，該聚氧丙締聚合物和聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物中不 飽和酸含量低并且抑制著色。
[0023] 解決問題的手段
[0024] 為了解決上述目的，本發明人進行了大量研究，結果發現了能夠通過向環氧丙烷 與具有活性氨的起始物質的開環聚合獲得的聚氧丙締聚合物中加入基于起始物質的活性 氨摩爾數過量的堿金屬叔醇鹽，而在低溫下將締丙基酸異構化為丙締基酸，然后使用無機 酸水解締丙基酸，來獲得不飽和酸含量低并且抑制著色的聚氧丙締聚合物，從而完成本發 明。
[0025] 具體地，本發明包括下列各項。
[0026] (1) -種醫用聚氧丙締聚合物的制造方法，其特征在于，包括下列步驟：
[0027] (A)向通過環氧丙烷與具有與環氧丙烷反應的活性氨的起始物質的開環聚合獲得 的、并且包含作為雜質的締丙基酸的聚氧丙締聚合物中，加入基于起始物質的活性氨摩爾 數過量的堿金屬叔醇鹽并且在115°CW下熱處理，將締丙基酸異構化為丙締基酸的步驟；W 及
[0028] (B)向步驟(A)獲得的產物中加入無機酸將抑調整至4W下，并且在70°CW下處理 從而水解丙締基酸的步驟。
[0029] (2)根據(1)的方法，其特征在于，在步驟(B)之后，進行(C)用水洗涂聚氧丙締聚合 物的步驟和(D)用由包含侶和娃的至少一種的氧化物組成的無機吸附劑處理聚氧丙締聚合 物的步驟中的至少一種。
[0030] (3)-種醫用聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物的制造方法，包括進行環氧乙燒與通 過(1)或(2)的方法獲得的聚氧丙締聚合物的開環聚合的步驟。
[0031] 發明的效果
[0032] 根據本發明，聚氧丙締聚合物中包含的締丙基酸向丙締基酸的異構化能夠在溫和 的溫度條件下定量地實現，并且作為結果，可W極大地減少不飽和酸含量并且抑制著色。因 此，根據本發明的制造方法能夠在工業規模上容易地提供各自具有適合于醫用材料的高質 量的聚氧丙締聚合物和聚氧丙締/聚氧乙締嵌段共聚物。
【具體實施方式】
[0033] 下文中將詳細描述本發明。
[0034] 醫用意指應用于活體的用途，例如傷口覆蓋材料、抗黏附材料、藥物緩釋材料或再 生醫療用的支架材料。
[0035] 能夠用于本發明的"具有與環氧丙烷反應的活性氨的起始物質"是用于進行環氧 丙烷的開環聚合的起始物質。對具有活性氨的官能團沒有特別限定，只要其發揮環氧丙烷 的開環聚合起始點的作用即可，并且具體地，起始物質具有的官能團優選為選自由徑基、胺 基、橫酷基和簇基所組成的組，更優選為徑基和/或氨基，并且最優選為徑基。
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