2-[5-[n-(4-氟苯基)氨基甲酰]嘧啶-2-基巰甲基]-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明公開了用作藥物制劑的喀晚甲酯胺類，其合成工藝，W及含有喀晚甲酯胺 化合物的藥物組合物。更具體地，本公開提供了 CXCR1/2抑制劑化合物，用于治療各種炎癥 性和腫瘤性疾病。
【背景技術】
[0002] 趨化因子是指能夠將巨隧細胞、Τ-細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、中性粒細 胞和內皮細胞吸引至炎癥反應和腫瘤生長部位的趨化蛋白質。趨化因子是典型的低分子量 (7-9kD)蛋白質，其可W分為四個亞科:CC(或β-趨化因子）、CXC、C(或丫-趨化因子）和CX3C (或S-趨化因子）。所述趨化因子通過它們的一級氨基酸結構分類。所述CXC亞科的特征在 于:兩個保守切S殘基(C)靠近N末端并被一個氨基酸(X)所隔開。所述CXC趨化因子包括，例 如，白細胞介素 -8 (化-8)、中性粒細胞激活蛋白-1 (NAP-1)、中性粒細胞激活蛋白-2(魁口- 2)、63〇〇、61?〇0、61?〇丫、6魁-78、6〔?-2、1?-1〇、]\〇6和?。4。所述趨化因子的〔乂(：亞科的特征還 在于：緊接CXC基序的第一個切S殘基的前方，存在或不存在一個特定的氨基酸序列，谷氨 酸-亮氨酸-精氨酸(或簡稱化R)。所述運些具有化R基序化LRCXC)的趨化因子，在使中性粒 細胞補充和激活到炎癥反應部位起到重要作用。ELRC)(C趨化因子的例子有GROa和IL-8。
[0003] 所述ac趨化因子通過與趨化因子受體CXCR巧日CXCR2相互作用調節它們的趨化活 性。CXCR1高親和性地與比-8和GCP-2結合，而CXCR2高親和性地與所有的ELRCXC趨化因子結 厶 1=1 〇
[0004] 由于CXC趨化因子促進中性粒細胞的積累和激活，因此CXC趨化因子與廣范圍的急 性和慢性炎癥性疾病有關，包括C0PD、銀屑病和類風濕性關節炎。（Baggiol ini等人，歐洲生 化學會聯合會快報307,97(1992) ;Miller等人，免疫學評論綜述12,17(1992) ;0ppenheim等 人，免疫學年評9,617(1991) ;Seitz等人，臨床研究雜志87,463(1991 );Miller等人，美國呼 吸疾病評論 146,427(1992) ;Donnely等人，柳葉刀341,643(1998))。
[0005] 化RCXC趨化因子，包括比-8、GR〇a、GR〇e、GRO 丫、NAP-2和ENA-78(Strieter等人，生 物化學雜志270:27348-57,1995)，也與誘導腫瘤血管新生(新血管生長)有關。血管生成活 性起因于化RCXC趨化因子結合和激活CXCR2,對于化-8的情況可能是激活CXCR1，其被表達 于周圍血管的血管內皮細胞化Cs)表面。
[0006] 許多不同類型的腫瘤已被證明產生化RCXC趨化因子。趨化因子的產生與一個更激 進的表型（Inoue等人，臨床癌癥研究6: 2104-2119，2000)和不良預后(Yoneda等人，美國國 立癌癥研究所雜志90:447-454,1998)有關。趨化因子是有效的趨化性因素，特別地，ELRCXC 趨化因子已被證明誘導EC趨化性。因此，所述運些趨化因子被認為將內皮細胞誘導至它們 在腫瘤中的產生部位。運可能是腫瘤誘導血管新生的一個關鍵步驟。CXCR2的抑制劑或 CXCR2和CXCR1的雙重抑制劑會抑制化RCXC趨化因子的血管生成活性，并因此阻礙腫瘤生 長。運種抗腫瘤活性已被IL-8的抗體(Arenberg等人，臨床研究雜志97: 2792-2802，1996)、 EM-78的抗體（Arenberg等人，臨床研究雜志102 : 465-72，1998)和GROa的抗體 (化曲negahdar等人，白細胞生物學期刊67:53-62,2000)所證實。
[0007]因此，在本領域需要找到可被用作藥物化合物的CXCR1/2抑制劑化合物和調節劑 化合物。還需要找到可W調節CXC趨化因子受體活性的化合物。例如，與IL-8受體抑制劑結 合的化合物，將有益于增加 IL-8生成(導致中性粒細胞和T細胞子集趨化到炎癥反應部位和 腫瘤生長部位）。本公開旨在滿足所述需求。
【發明內容】
[000引本公開進一步提供了具有式SX-682的化合物
[0009]
[0010] 本公開進一步提供了一種藥物組合物，包括具有所述式SX-682的化合物，或其藥 學上可接受的鹽或溶劑化物，和藥學上可接受的載體。在特定實施例中，本公開提供了作為 C)(C趨化因子調節劑的新型化合物SX-682，包含SX-682的藥物組合物，W及利用SX-682和在 此公開的組合物，治療、預防、抑制或改善與CXC趨化因子介導有關的一種或多種疾病的方 法。
[0011] 本公開提供了一種治療患者疾病或失調的方法，包括給藥有效量的具有所述式 SX-682的化合物，所述疾病或失調選自疼痛（例如急性疼痛、急性炎癥性疼痛、慢性炎癥性 疼痛和神經病理性疼痛）、急性炎癥、慢性炎癥、類風濕性關節炎、銀屑病、過敏性皮膚炎、哮 喘、支氣管肺發育不良、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、成人呼吸道疾病、關節炎、炎癥性腸病、 克羅恩病、潰瘍性結腸炎、感染性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性脈毒癥、中毒性休克綜合 癥、中風、缺血再灌注損傷、腎再灌注損傷、腎小球腎炎、血栓形成、阿爾茨海默病、移植物抗 宿主反應（即移植物抗宿主病）、同種異體移植排斥反應(如急性同種異體移植排斥反應和 慢性同種異體移植排斥反應）、追疾、急性呼吸窘迫綜合征、遲發型超敏反應、動脈粥樣硬 化、腦缺血、屯、肌缺血、骨關節炎、多發性硬化癥、再狹窄、血管生成、與腫瘤生長相關的血管 生成、骨質疏松癥、牙銀炎、呼吸道病毒、瘤疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟肉瘤相關病毒（即 卡波濟肉瘤）、腦膜炎、囊性纖維化、早產、咳嗽、搔癢、多器官功能障礙、創傷、拉傷、扭傷、挫 傷、銀屑病關節炎、瘤疹、腦炎、中樞神經系統血管炎、外傷性腦損傷、全身腫瘤、中樞神經系 統腫瘤、依賴于血管生成生長的腫瘤、白血球減少癥和中性粒細胞減少癥、化療引起的白血 球減少癥和中性粒細胞減少癥、與中性粒細胞減少癥或白血球減少癥相關的機會性感染、 蛛網膜下腔出血、術后創傷、間質性肺炎、過敏癥、晶體性關節炎、急性膜腺炎、慢性膜腺炎、 急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性鼻竇炎、新生血管性眼病、眼部炎癥、早產兒視網 膜病變、糖尿病視網膜病變、濕性優先黃斑變性、角膜新生血管形成、多肌炎、血管炎、瘦瘡、 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣道阻塞、氣道高反應（即，氣道高敏性）、支 氣管擴張癥、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、慢性支氣管炎、肺源性屯、臟病肺、呼吸困難、 肺氣腫、呼吸過度、過度充氣、低氧血癥、高氧誘發的炎癥、缺氧、外科肺減容、肺纖維化、肺 動脈高壓、右屯、室肥厚、與持續性不邸床腹膜透析(CAPD)相關的腹膜炎、粒細胞埃立克體 病、結節病、小氣道疾病、通氣灌注不匹配、氣喘、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷治療 (即治療燒傷）、牙周炎、癌癥、移植再灌注損傷和早期移植排斥反應(如急性同種異體移植 排斥反應）。
【附圖說明】
[0012]圖1示出了在分離的人類中性粒細胞(標注為'人類PMNs '）、CXCR1穩定轉染的RBL 細胞（標注為'CXCR1'）和CXCR2穩定轉染的RBL細胞(標注為'CXCR2'）中，SX-682對CX化8介 導的細胞內觀圍量的抑制作用。每個細胞系統中SX-682的平均IC50值(n = 4，±SE)在所述標 注中的括號內。
[0013] 圖2示出了在洗脫SX-682后，在CXCR1穩定轉染的R化細胞中，CX化8介導的細胞內 巧通量的抑制作用持續了至少12小時。
[0014] 圖3示出了在洗脫SX-682后，在CXCR2穩定轉染的R化細胞中，CX化8介導的細胞內 巧通量的抑制作用持續了至少12小時。
[0015] 圖4示出了在有肺部炎癥的臭氧大鼠模型中，靜脈注射給藥SX-576或SX-682對中 性粒細胞涌入的影響。
[0016] 圖5示出了含有巧CR1/巧CR2抑制劑的棚酸。
【具體實施方式】
[0017] 室義
[0018] 當任何一個取代基或變量出現在任何一個部分多于一次，其每次出現時的定義獨 立于其所有其他出現時的定義。并且，只有在取代基和/或變量的組合能產生穩定的化合物 時，所述組合才被允許存在。
[0019] 除非另有說明，下述定義適用于本說明書及權利要求書。運些定義不僅適用于由 其自身組成的術語，還適用于與其他術語結合組成的術語。例如，"烷基"的定義還適用于所 定義的術語"烷氧基"中的"烷基"部分。
[0020] "有效量"或"治療有效量"指的是，本公開中的化合物或其他藥劑能有效治療患有 疾病或CXC趨化因子介導病情的哺乳動物(如人類)的用量，從而達到期望的治療效果。
[0021] 。至少一個"指的是一個或多個(如1-3、1-2或1)。
[0022] "組合物"包括一種含有特定量的特定成分的產品，W及由特定量的特定成分組合 直接或間接產生的任何產品。
[0023] "與……聯合使用"用于描述在本發明的治療方法中SX-682與其他藥物一起給藥， 指的是SX-682與其他藥物W獨立的劑型順序給藥或同時給藥，或W同一劑型同時給藥。
[0024] "哺乳動物"指的是人類或其他哺乳動物，或指的是人類。
[0025] "患者"包括人類和其他哺乳動物，優選人類。
[0026] "前體藥物"表示一種藥物前體化合物，當對一個主體給藥時，通過代謝或化學過 程進行化學轉化，從而產生SX-682或其鹽和/或溶劑化物。關于前體藥物的討論在下述文獻 中被提及：叮.Higuchi和V. Stel la，用作新型傳遞系統的前體藥物，A. C. S.學術討論會叢刊 卷14"和"藥物設計中的生物可逆性載體，Edward B. Roche，ed .，美國藥物協會和培格曼出 版社，1987"，運兩篇文獻均W引用方式并入本文中。
[0027] "烷基"是一個飽和或不飽和的，直鏈或有支鏈的控鏈。在各種實施例中，所述烷基 基團有1-18個碳原子，即是一個C廣Ci8基團，或是一個Ci-Ci2基團，一個Ci-Cs基團，或一個Ci- C4基團。一個低級烷基基團有1-6個碳。獨立地，在各種實施例中，所述烷基有0個支鏈(即是 一個直鏈），一個支鏈，兩個支鏈或多于兩個支鏈。獨立地，在一個實施例中，所述烷基是飽 和的。在另一個實施例中，所述烷基是不飽和的。在各種實施例中，所述不飽和烷基可能有 一個雙鍵，兩個雙鍵，多于兩個雙鍵，和/或一個Ξ鍵，兩個Ξ鍵，或多于兩個Ξ鍵。烷基鏈可 W有選擇性地被1個取代基（即所述烷基基團被單取代）、1-2個取代基、1-3個取代基或1-4 個取代基等取代。所述取代基可W選自徑基、氨基、燒氨基、棚氧基、簇基、硝基、和氯基等。 當所述烷基基團包含一個或多個雜原子時，在此提到的烷基指的是一個雜烷基。當烷基基 團上的取代基是控基時，那么由此產生的基團被簡單地稱為是一個被取代的烷基。在各個 方面，所述包括取代基的烷基基團具有碳少于25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、 13、12、11、10、9、8、或7個。
[0028] "低級烷基"指的是一個鏈上有大約1-6個碳原子的基團，所述鏈可能是直鏈或有 支鏈。合適的烷基基團的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、正 戊基、庚基、壬基和癸基。
[0029] "烷氧基"指的是一個烷基-氧-基團，其中的烷基定義同上。烷氧基基團的非限制 性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基和庚氧基。通過酸氧連接到母體 部分。
[0030] "烷氧基烷基"指的是一個烷氧基-烷基-基團，其中的烷氧基和烷基的定義同上。 優選的烷氧基烷基包含一個低級烷基。通過烷基連接到母體部分。
[0031] "烷基芳基"指的是一個烷基-芳基-基團，其中的烷基和芳基的定義同上。優選的 烷基芳基包含一個低級烷基。通過芳基連接到母體部分。
[0032] "氨基烷基"指的是一個NH2-烷基-基團，其中的烷基定義同上，通過烷基連接到母 體部分。
[0033] "芳基"（有時簡寫為"Ar")是一個芳香族的碳環形碳氨化合物環系統。所述環系統 可能是單環型或稠環型（如二環型、Ξ環型等）。在一個實施例中，所述芳基基團是單環型， 優選的是一個C6環系統，也就是說，苯基環是一個優選的芳基環，并且優選的二環型芳基環 是C8-C