[2-(1h)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯作為抗癌藥物的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類新化合物的制備與應用;具體是[2-(1Η)-喹啉酮-3-基]苯氨甲基 膦酸酯及其作為抗癌藥物的應用。
【背景技術】
[0002] Chen等[Bioorg.Med. Chem. 2013,21:5064-5075]描述了2-(1Η)_喹啉酮衍生物誘 導細胞凋亡在G2/M期，6，7_亞甲二氧基-4-(2，4_二甲氧基苯基）-2-( 1Η)-喹啉酮(Α1)對 MCF-7細胞株具有良好的抑制活性，其IC5Q值為6 · ΟμΜ; Raghavana等[Med · Chem · Lett · 2015， 25:3601 -3605]描述了2-(1Η)-喹啉酮衍生物的制備和抗腫瘤活性，3-( (IE，4Z，6E)-5-羥 基-7-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-氧代-1，4,6-庚三烯-1-基)-1-(丙烯基)-2-(1!〇-喹啉酮 (A2)對四種細胞株(A549、MCF-7、SK0V3和H460)具有較好的抑制活性，其IC 5Q值分別為21.3μ 1、15以]?、19以]\1和25.4以]\^8丨811等^1^11.]\^(1.〇16111.2013,66 :146-152]描述了氨基膦酸酯衍 生物作為抗腫瘤藥物，二丁基(苯并[d][l，3]二氧雜-5-基苯乙基)氨基）甲基)膦 酸酯(A3)對A549細胞株和Jurkat細胞株具有良好的抑制活性，其IC 5Q值分別為43.4μΜ和4.0 yM;Li等[Molecules. 2015，20,14791-14809]描述了氨基膦酸酯衍生物的制備和抗腫瘤活 性，其中二乙基-1-(3-(4-甲基-2-氧代色滿-7-氧基）丙酰胺）-1-苯乙基-膦酸酯（A4)對 HCT-116細胞株具有較好的抑制活性，IC5Q值為8.68μΜ。
[0003:
【發明內容】
[0004] 本發明解決的技術問題是提供一類[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯、其制 備方法、藥物組合物和用途。
[0005] 為解決本發明的技術問題，本發明提供如下技術方案：
[0006] 本發明技術方案的第一方面是化學結構式I所示的[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]苯氨甲 基膦酸酯及其在藥學上可接受的鹽：
[0007]
[0008] 其中，R選自：烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基;X\X2選自：氫、氘、&~&烷 基;x3、x7選自：氫、氘、&~C2烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;X 4、X6選自：氫、氘、三氟甲基、 烷基、氟、氯、溴、碘;X5選自：氫、氘、三氟甲基、α~(：2烷基、&~(： 2烷氧基、氟、氯、溴、碘或硝 基。
[0009] 進一步的，優選的化合物選自：[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)-喹啉酮-3-基]-2-甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-3-甲基苯氨甲 基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-4-甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-4-三氟甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-2-硝基苯氨甲基膦酸二乙 酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-4-硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-4-甲氧 基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-2-氯苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉 酮-3-基]-3-氯苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-4-氯苯氨甲基膦酸二乙酯、 [2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-2-溴苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-3-溴苯氨甲基 膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-2,6-二甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(lH)-喹啉酮-3-基]-3,4-二甲基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(lH)-喹啉酮-3-基]-3,5-二三氟甲基苯氨甲 基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-2,4-二硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉 酮-3-基]-2-氯-4-硝基苯氨甲基膦酸二乙酯、[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]-3-氯-4-氟苯氨甲基 勝酸二乙酯、[2 -( 1Η)-喹啉酮_3_基]-2，3-二氯苯氨甲基勝酸二乙酯、[2-(1Η)-喹啉酮-3-基]-3,5-二氯苯氨甲基膦酸二乙酯。
[0010] 本發明技術方案的第二方面是提供了第一方面所述的[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]苯 氨甲基膦酸酯的制備方法，其特征在于它的制備反應如下：
[0011]
[0012] R選自：CrCs烷基、C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基;Χ\Χ2選自：氫、氖、CrCs烷基;X 3、 X7選自：氫、氘、烷基、氟、氯、溴、碘或硝基;X4、X6選自：氫、氘、三氟甲基、烷基、 氟、氯、溴、碘;X 5選自：氫、氖、三氟甲基、&~(：2烷基、&~(：2烷氧基、氟、氯、溴、碘或硝基。
[0013] 本發明技術方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其藥學上可接受 的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的本發明的[2-( 1H)-喹啉酮-3-基]苯氨 甲基膦酸酯及其藥學上可接受的鹽，以及任選的含有藥用載體。其中所述的藥用載體指藥 學領域常用的藥用載體;該藥物組合物可根據本領域公知的方法制備。可通過將本發明化 合物及其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑組 合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發明化合物及其藥學上可接受的鹽在其藥物組 合物中的含量通常為0.1 %~95 %重量百分比。
[0014] 本發明化合物及其藥學上可接受的鹽或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式 給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘 膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
[0015] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括 真溶液和膠體溶液）、乳劑(包括〇/V型、w/ο型和復乳）、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑 和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、 分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、顆粒劑、散 劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉)霧劑、噴霧劑等;半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0016] 本發明化合物及其藥學上可接受的鹽可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控 釋制劑、祀向制劑及各種微粒給藥系統。
[0017] 為了將本發明化合物及其藥學上可接受的鹽制成片劑，可以廣泛使用本領域公知 的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、 糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣 等;濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等;粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、 微晶纖維素、阿拉伯膠衆、明膠衆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、輕丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖 維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳 酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等;潤滑劑和助流劑可以是 滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0018] 還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0019] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發明化合物及其藥學上可接受的 鹽與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發明化 合物及其藥學上可接受的鹽先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或 軟膠囊中。用于制備本發明化合物及其藥學上可接受的鹽片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕 劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發明化合物及其藥學上可接受的鹽的膠囊劑。
[0020] 為將本發明化合物及其藥學上可接受的鹽制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、 丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領域常用的增溶劑、助溶劑、pH調劑劑、滲透壓 調節劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β_環糊精等;pH調劑劑可以是磷 酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等;滲透壓調節劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋 酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0021] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0022] 為達到用藥目的，增強治療效果，本發明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0023]本發明技術方案的第四方面是提供本發明第一方面所述[2-(1Η)_喹啉酮-3-基] 苯氨甲基膦酸酯及其藥學上可接受的鹽以及第三方面所述藥物組合物在制備抗癌藥方面 的應用。
[0024]有益技術效果：
[0025] 本發明的[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸酯是一類新結構類型的具有抗癌 活性的化合物。
【具體實施方式】
[0026] 以下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。
[0027] 實施例1
[0028] [2-(1Η)_喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸二乙酯的制備
[0029]
[0030] (1) 3-甲酰基-2-( 1H)-喹啉酮的制備
[0031] 98ml P0C13逐滴加入到7ml N，N-二甲基甲酰胺中，在0~5°C攪拌30min，加入 50mmol乙酰苯胺，升溫至90°C，反應16h。冷卻，反應也傾入500ml冰水中，抽濾，用水洗滌。固 體中加入200ml 70%的醋酸溶液，95°C反應4h。冷卻反應液，析出絮狀固體，過濾，水洗，干 燥得3-甲酰基-2-( 1H)-喹啉酮，收率73.8 %，m. p. 303~305°C。
[0032] (2)[2-(1Η)_喹啉酮-3-基]苯氨甲基膦酸二乙酯的制備
[0033] 2mmol 3-甲酰基-2-(1Η)_喹啉酮、2mmol苯胺加入15ml甲苯中，室溫下攪拌lOmin 后加入2mmol亞磷酸二乙酯，反應4h，脫溶后用V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=4:1進行柱層析， 得白色固體，收率60%，熔點194~196°C JH 匪R(400MHz，CDC13)S:11.53(s，1H，NH)，8.06 (d，J = 3.7Hz，lH)，7.53(t，J = 7.8Hz，lH)，7.48(d，J = 7.7Hz，lH)，7.36(d，J