頭孢噻肟鈉的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化合物制備技術領域，尤其涉及一種頭孢噻肟鈉的合成方法。
【背景技術】
[0002]頭孢噻I虧鈉(cefotaxime sodium)屬于第三代頭孢菌素的衍生物，具有抗菌譜廣，抗菌作用強，毒副作用小等優點，臨床應用于各種敏感菌感染的治療，其分子式為Ci6Hi6N5O7S2Na，分子量為477.44，化學名稱為(6R，7R- 3-[(乙酰氧基)甲基]-7 - [ (2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酞胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。傳統的頭孢噻肟鈉制備工藝為兩步合成法，即第一步在二氯甲烷單一溶媒中，由7-ACA(又名7-氨基頭孢烷酸)和AE-活性酯(又名2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯)在胺類中間反應物的作用下進行反應，然后加入鹽酸進行酸化，再降溫析晶獲取頭孢噻肟;第二步再將頭孢噻肟溶解，加入成鹽劑進行成鹽反應，用丙酮將結晶物析出。兩步工藝法存在產品收率低、質量差，溶媒使用量大，污染嚴重，動力消耗大等問題。目前對采用一步合成法制備頭孢噻肟鈉的研究已有報道，如中國專利ZL200510118235.1公開了一種頭孢噻肟鈉的制備工藝，由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應物的作用下進行反應，加入苯并噻唑助溶劑，再加入鈉成鹽劑進行反應析出結晶而制得，該方法采用一步工藝操作，提高了產品收率，降低了生產成本，但制備過程7-ACA和AE-活性酯的反應仍然需要在胺類中間反應物的作用下進行，還需要使用苯類有機溶劑或其它有機溶劑作為助溶劑，而胺類中間反應物和助溶劑的使用造成產物中溶劑殘留影響產物純度，而且還會影響生產環境，對工業生產帶來安全隱患。
【發明內容】
[0003]為解決現有技術中存在的不足，本發明提供了一種優化的頭孢噻肟鈉的合成方法，該方法采用一步合成法，反應收率高，產品質量穩定，操作工藝簡便，而且省去了胺類中間反應物和助溶劑的使用，生產安全性高。
[0004]為實現上述目的，本發明的頭孢噻肟鈉的合成方法，包括以下步驟:
[0005]a、合成反應:以丙酮-水溶液為溶媒，在溫度O?15 °C下，加入反應原料7-ACA和AE活性酯，攪拌反應5?15分鐘，然后降溫至O?15°C，邊攪拌邊加入氫氧化鈉溶液使pH達到8.9?9.9，控制加入時間為90?120分鐘，待氫氧化鈉溶液加完在15?20°C下繼續攪拌進行反應，得到反應液，控制反應液中7 - ACA殘留含量小于0.5 % ;所述氫氧化鈉溶液中氫氧化鈉的質量含量為10?12%;
[0006]b、脫色、過濾:向步驟a得到的反應液加入活性炭，攪拌脫色15?60分鐘，然后經板框過濾、無菌過濾后得到無菌過濾液；
[0007]c、結晶:
[0008]Cl、向無菌過濾液加入丙酮和焦亞硫酸鈉，然后加入晶種，在溫度20 ± 5 °C下，以25?50r/min的攪拌速度，攪拌養晶30?60分鐘；
[0009]c2、保持溫度20±5°C下繼續加入丙酮，控制加入時間為90?120分鐘，丙酮加完后再養晶60?120分鐘；
[0010]c3、過濾晶體，對得到的濾餅洗滌、干燥，得到產品頭孢噻肟鈉。
[0011]本發明的合成方法，利用反應原料7-ACA與AE活性酯在溶媒丙酮-水溶液中發生取代反應生成頭孢噻肟酸，再與氫氧化鈉溶液反應制備頭孢噻肟鈉，反應過程通過限定氫氧化鈉溶液的加入時間點及加入速度，即在7-ACA與AE活性酯反應5?15分鐘，生成部分頭孢噻肟酸后，即加入氫氧化鈉溶液，并且以緩慢加入的方式控制氫氧化鈉溶液的加入時間為90?120分鐘，使生產的頭孢噻肟酸及時轉化成頭孢噻肟鈉，這樣一方面促進了頭孢噻肟酸的轉化合成率，另一方面避免因大量頭孢噻肟酸與迅速加入的氫氧化鈉溶液反應過于劇烈，帶來副反應增多，造成產物純度低、雜質多的問題，再一方面利用氫氧化鈉溶劑促進頭孢噻肟鈉在溶媒中的溶解性，減少后續過濾操作對產物的損耗。經過反應過程的控制實現頭孢噻肟鈉的一步合成法，縮短反應時間的同時，可顯著提高反應收率。在合成方法中，反應后得到的反應液再通過活性炭脫色去除雜質，進一步通過板框過濾、無菌過濾去除雜質，最后結晶得到產品頭孢噻肟鈉。結晶過程為以丙酮作為溶析劑，以焦亞硫酸鈉作為產品的抗氧化劑，并且控制丙酮分兩次加入，及第二次加入的速度，晶種的加入時間點及結晶溫度、攪拌速度，控制晶體形態及大小，減少造成結晶包裹雜質的可能，提高產品純度和穩定性。本發明頭孢噻肟鈉的合成方法，其合成反應、脫色、過濾及結晶各步驟操作是相互關聯相互影響的，通過有機結合，使該合成方法反應收率高，產品純度高，質量穩定、不易水解，且該合成工藝操作簡便、安全性高。
[0012]作為對上述方法的限定，步驟a所述7-ACA與AE活性酯的重量比為1:(1.35?1.5)，所述丙酮-水溶液與7-ACA的配比為(8?9)L: lkg，所述丙酮-水溶液中丙酮與水的體積比為25:(3?4)0
[0013]作為對上述方法的限定，所述步驟a中氫氧化鈉溶液加完后繼續攪拌反應時間為60?90分鐘ο
[0014]作為對上述方法的限定，步驟b所述活性炭加入量為活性炭與7-ACA的重量比為(0.08?0.1):1ο
[0015]作為對上述方法的限定，步驟Cl所述丙酮和焦亞硫酸鈉的加入量為丙酮、焦亞硫酸鈉與 7-ACA 的配比為(5 ?6)L:(0.017 ?0.018)kg:lkg。
[0016]作為對上述方法的限定，步驟c2所述丙酮加入量為丙酮與7-ACA的配比為(28?29)L:lkg0
[0017]作為對上述方法的限定，步驟c3所述過濾晶體操作采用離心過濾。
[0018]作為對上述方法的限定，步驟c3所述洗滌操作采用丙酮作為洗滌劑進行兩次洗滌。
[0019]作為對上述方法的限定，步驟c3所述干燥操作采用雙錐干燥器，于溫度50?60°C、真空度0.085mpa?0.095mpa下，真空干燥。
[0020]限定各反應參數及反應條件，使產品收率達到最佳，產品質量達到最優。
[0021]作為對上述方法的限定，所述產品頭孢噻肟鈉水分含量小于4%
[0022]綜上所述，采用本發明的合成方法，獲得的頭孢噻肟鈉，純度高、質量穩定、不易水解，可作為高質量抗菌藥物原料。本發明的合成方法，采用一步合成法，反應收率高，操作工藝簡便，生產能耗低，整個工藝過程僅使用有機溶劑丙酮，污染小，安全性高，適于大規模工業化生產應用。
【具體實施方式】
[0023]實施例一
[0024]本實施例涉及一組頭孢噻肟鈉的合成。
[0025]實施例1.1
[0026]本實施例涉及頭孢噻肟鈉的合成，該合成方法包括以下步驟:
[0027]a、合成反應:向縮合反應罐中依次加入丙酮500L、水60L，開始攪拌并降溫至10°C，加入7-ACA 70kg，AE活性酯95kg，攪拌反應10分鐘后，再降溫至10°C，在120分鐘內邊攪拌邊緩慢滴加12 % (質量分數)氫氧化鈉溶液，隨著攪拌溶液至澄清，通過檢測溶液pH值使溶液pH達到9.5，停止滴加，開始計時，在15 °C下繼續攪拌反應60?90鐘，待反應至60分鐘開始取樣通過高效液相色譜(HPLC)測定溶液中7 - ACA含量殘留，待7 - ACA殘留量<0.5%時停止攪拌反應，得到反應液；
[0028]b、脫色、過濾:向步驟a得到的反應液加入活性炭6kg，攪拌脫色15分鐘，然后經板框過濾、無菌過濾后，得到的無菌過濾液進入無菌室結晶罐中，并用80% (體積含量)的丙酮溶液90L頂洗過濾器后，流入無菌結晶罐；
[0029]c、結晶:
[0030]Cl、向結晶罐再加入丙酮360L，焦亞硫酸鈉1.2kg，然后加入頭孢噻肟鈉晶種，在溫度20 ± 5°C下，以30r/min的攪拌速度，攪拌養晶50分鐘；
[0031 ] c2、控制溫度20 ± 5 °C下，在90?120分鐘內繼續滴加丙酮2000L，滴加完畢后在溫度20 ±5 °C下再養晶60分鐘；
[0032]c3、將步驟c2得到的晶體溶液在離心機中進行離心過濾，放料后，用丙酮300L洗滌濾餅，洗滌兩次，然后離心甩干180分鐘，后將濾餅起包粉碎，放入在雙錐真空干燥機中，于溫度50?60°C、真空度0.095mpa下干燥，使水分小于4%，得到產品頭孢噻H虧鈉。
[0033]該合成方法的反應收率(質量收率)為156.7，獲得的頭孢噻肟鈉成品，其含量為96.5%,水分含量為3.2%, 7 -ACA殘留為0.I %。
[0034]實施例1.