替比格雷游離堿的晶型Ⅷ及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一種具有抗血小板聚集作用的（5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-C ]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型VI及其制備方法和 應用。
【背景技術】
[0002] 血栓的形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環疾患，嚴重威脅人 類的健康和生命，也是外科手術中常見的并發癥以及介入性血管成形術后再閉塞的因素之 〇
[0003] 導致血栓形成的因素有很多，例如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、 血流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是 血栓形成的必需物質，因此抑制血小板的聚集是預防和治療血栓疾病的重要手段之一。
[0004] 本發明人曾就"一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途"提交了 中國發明專利申請（公開號:CN102241690)。該發明公開了一種化學結構式如式I所示的化 合物：（5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸酯（以下簡稱為式1 化合物）。
[0005]
(I )
[0006] 上述發明公開了化合物(5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-基)乙酸酯對于治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。
[0007] 同時上述專利"一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途"還公開 了（ 5_( 2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c ]啦啶-2-基）乙酸酯的制備方法：
[0008] 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中加入2.7g中間體i，用1 OmL二氯甲烷將其 溶解，攪拌下加入氫氧化鈉1.2g。將反應體系冷卻至-20°C，將1.02g乙酸酐分批加入反應體 系。加完，于室溫下繼續攪拌反應lh(板層顯示反應完全）。用3X15mL水洗滌反應液，分取二 氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，柱分離，即得白色固體產物 (冊1^(： :99.6%)。1^ = 0.58[單點，展開劑：￥(石油醚）：￥(乙酸乙酯）=4:1]。 1!1匪1?(0130-d6,400MHz)S:2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767~2.780(d，2H)，3.402(s，2H)，3.816(s， 2H)，6.421(s，lH)，7.452~7.489(t，lH)，7.606~7.625(d，lH)，7.660~7.697(t，lH)， 7.803~7.822((1，1!〇。]^，111/2 :312.0(]\〇。
[0009] 在以后的研究中，重復上述制備方法，得到的產物熔點均為85 °C-85.5 °C，其用X-粉末衍射表征，如附圖1 (以下簡稱為專利CN102241690晶型）。
[0010] 發明人在研究過程中發現，用甲醇精制得到了一種不同于上述白色固體產物的新 晶型。該晶型體現出了優于現有技術CN102241690晶型的技術優勢，因此也申請了新晶型專 利。
[0011 ]專利"(5-( 2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3_2-c Μ啶-2-基）乙酸酯的晶型" (CN104098586)中公開了（5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸 酯的一種晶型：
[0012] 單斜晶系，P21/n空間群，晶胞中的分子數為4，
[0013] a = 14.174(3)A，alpha = 90deg.，
[0014] b = 5.9321(12)A，beta = 99.06(3)deg.，
[0015] c = 18.796(4)A，gamma = 90deg.，
[0016] 晶胞體積 1560·7(5)Α3。
[0017] 晶胞中的分子堆積見附圖2。
[0018]其用X-粉末衍射表征，如附圖3。
[0019] 晶體的制備方法，其特征在于:將式I化合物加入8倍(重量一體積比）的甲醇中，攪 拌加熱到60°C，完全溶解后，過濾，濾液室溫放置20-24小時，析出結晶。濾出該結晶，經室內 干燥得到。純度(HPLC: 99 · 0% )，熔點:91 · 1-91 · 8°C。
[0020] 以不同晶型化合物結構存在的能力被稱為同質多晶現象，已知其存在于許多有機 化合物中。這些不同的晶型被稱作"多晶型物"，并在其結晶固態的堆積方式、幾何排列和其 他描述性質方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態時展示出了不 同的物理性質，例如形狀、顏色密度、硬度、可變形性、穩定性和溶解性等。
[0021] 為此，本發明人研究了 5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基） 乙酸酯的多晶現象，并希望尋找具有優良理化性質的結晶形態，從而為藥品制造提供更多 的原料選擇。
【發明內容】
[0022] 本發明的目的在于克服以上兩種已知晶型存在的缺陷，提供了式（I)化合物的一 種新晶型，該晶型具有穩定的外觀狀態和良好的長期保存穩定性，可以穩定地供給制備原 料藥。本發明還提供了該晶型的制備方法和應用。
[0023] 本發明還有一個目的在于，提供了式（I)化合物作為抗血小板藥物方面的應用，特 別是在用于制備預防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血 等心腦血管疾病藥物方面的用途。
[0024] 本發明具體涉及式I結構的化合物的晶型：
[0025:
(I )
[0026]即（5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型珊， 其特征在于：
[0027]用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件:CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有的 衍射角（2Θ)，晶面間距(d值)和強度（％)如附圖4所示，2Θ的誤差為±0.2。
[0028]根據本發明的晶型，其中，該晶型的熔點可以為89.0-89.6°C。另外，該晶型的純度 可以為99.0%或以上。
[0029]根據本發明的晶型，其中，該晶型的X粉末衍射可以如圖4所示。
[0030] 本發明還提供了用于制備上述晶型的方法，該方法包括以下步驟：
[0031] 式I化合物的晶型珊是在石油醚一乙醇的混合液中結晶得到。混合液的使用量為 式I化合物質量的6~18倍(體積-質量比，mL/g)，其中優選12倍。
[0032] 乙醇占混合液總體積的20%~60% ;優選30%。
[0033] 溶解時的溫度為40°C~75 °C，優選60 °C。然后自然降溫至室溫，放置2~5小時，優 選放置3小時；即得到式I化合物的新晶型珊型。
[0034] 具體操作過程為：
[0035] 取一定量的式I化合物，加入石油醚一乙醇混合液，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至 室溫。析出固體，過濾，即得式I化合物晶型珊。
[0036] 純度(HPLC:99.9%)，熔點：89·1-89·4Γ。
[0037] 本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的上述晶型和一種 或多種藥學上可接受的輔料。所述藥學上可接受的輔料可以是保持藥物劑型的基質或輔 料，通過根據不同的藥劑來選用或組合使用，可選擇性地包括載體、賦形劑、稀釋劑、填充 劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料等。賦形劑包括例如 微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、淀粉、糊精、磷酸鈣、鹿糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄 糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環糊精、環糊精衍生物中的一種或幾種的組合物。填 充劑包括例如乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸 鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物。粘合劑包括例如蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素 鈉、羧丙甲纖維素、羧丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合 物。崩