吲哚[1,2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7,13-二酮類化合物、制備方法及其藥物用圖
【技術領域】
[0001 ]本發明屬于醫藥化合物技術領域，具體涉及吲哚[1，2-a]嘧啶[4，5-b]喹啉-7，13-二酮類化合物、制備方法及其藥物用途。
【背景技術】
[0002] 天然產物骨架的復雜性和豐富的官能團賦予天然類化合物獨有的生物活性。因 此，從天然產物中尋找新藥或先導化合物的研究是當前國內外創制新藥的重要研究方向和 非常活躍的研究領域。喹唑啉和喹啉類生物堿是眾多類型生物堿中的一大類，一些經典的 化合物，例如駱駝寧堿A，喜樹堿，吳茱萸次堿，色胺酮等都歸屬于喹唑啉(喹啉)類生物堿。 這類化合物在藥物研發和臨床應用方面都具有重要的研究價值。
[0003] 天然產物作為先導化合物對于藥物研發具有重要意義，這使得分離得到的新天然 產物和天然產物結構修飾成為熱點。然而隨著天然產物的開發越來越廣泛和深入，從天然 產物分離得到新的骨架類化合物越來越不容易。但是，基于天然產物結構進行新的骨架合 成有可能會創造出活性更好的先導化合物或者藥物，成為創新藥物的來源之一。
【發明內容】
[0004] 為克服上述現有技術的不足，本發明的目的在于提供吲哚[l，2_a]嘧啶[4,5_b]喹 啉-7，13-二酮類化合物、制備方法及其藥物用途，具有原料廉價易得，反應條件溫和，產率 高，操作簡單;所合成的衍生物具有較好的抑制腫瘤細胞系和抗菌活性;還具有治療腫瘤及 殺菌的特點。
[0005] 為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：吲哚[l，2_a]嘧啶[4,5_b]喹啉-7， 13-二酮類化合物，具有如式I中所示的結構式：
[0006]
[0007] 式I 中，R為 8-10 位上n(n = 0-3)個各自獨立的取代基，CH3，F，Cl，Br，N〇2;R2Sl-Mit 上η個各自獨立的取代基，η = 0-3，CH3，F，Cl，Br，N〇2; Ri為氧原子，-NNH2，-Ν0Η基團。
[0008] 所述的吲哚[1，2-a ]嘧啶[4，5-b ]喹啉-7，13-二酮類化合物的制備方法，包括以下 步驟：
[0009] 步驟1，100ml燒瓶中加入2-氨基喹啉-3-甲酸衍生物（式Π )和溶劑，滴加二氯亞 砜，攪拌加熱反應溫度為30~100°C，反應時間0.5~10h，反應結束直接減壓除去多余的二 氯亞砜和溶劑，再向燒瓶中加入吲哚醌衍生物(式m)和溶劑在5~150°C下反應0.5~10h， 反應溫度為溶劑的沸點，式Π 所示的化合物和式m所示的化合物的物質的量之比為1:1~ 10,反應結束后冷卻過濾，濾餅用甲醇洗劑，得到黃色固體，即為吲哚[l，2-a]嘧啶[4,5-b] 喹啉-7，13-二酮類化合物，即式I所示化合物，R為CH3或F或Cl，或Br或N〇2。
[0010] 步驟2,501111燒瓶中加入吲哚[1，2-&]啼啶[4,5-13]喹啉-7，13-二酮類化合物和溶 劑，然后加入鹽酸羥胺或者水合肼以及催化量的乙酸，式I所示化合物與鹽酸羥胺或水合肼 的物質的量比為1:1~10，在10~100 °C下反應，反應1~5h后冷卻，過濾，濾餅用甲醇洗，得 淺黃色固體，干燥后得到結構式為式I的化合物，RiSNOH或NNH 2。
[0011] 吲哚[1，2-a]嘧啶[4，5-b]喹啉-7，13-二酮類化合物，具體結構式如下：
[0012]當1? = 11?1=0，1?2 = !1時，所述式1中的化合物為式1所示的衍生物；
[0013]
式1
[0014] 當R = 9-F，R1 = 0，R2 = Η時，所述的式I中的化合物為式2所示的衍生物；
[0015]
式2
[0016] 當R = 9-C1，R1 = 0，R2 = Η時，所述式I中的化合物為式3所示的衍生物；
[0017]
式3
[00?8] 當R = 9-Br，R1 = 0，R2 = Η時，所述式I中的化合物為式4所示的衍生物；
[0019]
式4
[0020] 當R = 9-CH3，R1 = 0，R2 = Η時，所述式I中的化合物為式5所示的衍生物；
[0021] 式5
[0022] 當1? = 8-(：1，9-〇13，1?1=0，1?2 = !1時，所述式1中的化合物為式6所示的衍生物；
[0023]
式6
[0024] 當R = 8，9-C1，R1 = 0，R2 = Η時，所述式I中的化合物為式7a所示的衍生物；當R = 9， 10-C1，R1 = 0，R2 = H時，所述式I中的化合物為式7b所示的衍生物；
[0025]
7 a 7b 式7
[0026] 當1? = 8-(31-9-?，1?1 = 0，1?2 = !1時，所述式1中的化合物為式83所示的衍生物；當1?= 9-F-10-C1，R1 = 0，R2 = H時，所述式I中的化合物為式8b所示的衍生物8b;
[0027]
[0028] 式 8
[0029] 當R = Η，R1 = NNH2，R2 = Η時，所述式I中的化合物為式9所示的衍生物；
[0030]
式9
[0031] 當R = Η，Rl = Ν0Η，R2 = Η時，所述式I中的化合物為式10所示的衍生物；
[0032]
式10
[0033] 當R = 9-N02，R1 = 0，R2 = Η時，所述式I中的化合物為式11所示的衍生物；
[0034]
式11
[0035] 當尺=!1，1?1=0，1?2 = 2+時，所述式1中的化合物為式12所示的衍生物；
[0036]
式12
[0037]當R = Η，R1 = 0，R2 = 2-C1時，所述式I中的化合物為式13所示的衍生物； [0038]
式13
[0039 ] 當1? = !1，1?1=0，1?2 = 2-131'時，所述式1中的化合物為式14所示的衍生物；
[0040]
式14
[0041 ] 當R = Η，R1 = 0，R2 = 2-CH3時，所述式I中的化合物為式15所示的衍生物；
[0042]
式15
[0043] 上述化合物為活性成分的藥物組合物。
[0044] 上述化合物為原料藥的藥物制劑。
[0045] 上述化合物在制備治療腫瘤藥物中的應用。
[0046] 上述化合物在制備治療抗菌藥物中的應用。
[0047] 上述藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、滴丸劑、微丸劑、口服液、水針 劑、輸液劑、粉針劑或凍干粉針劑。
[0048]活性測試：
[0049] 1)MTT 實驗：
[0050] 處于對數生長期的A549(HCT116或MDA-MB-231)細胞按合適密度接種至96孔培養 板中，每孔15yL，放置于5 %⑶2、37 °C恒溫培養箱中，培養過夜后，按照1 ΟΟμΜ、50μΜ、25μΜ、 12.5μΜ、6.25μΜ、3.125μΜ及1.56μΜ 7個濃度，每個濃度3個重復孔加藥，并設空白對照，DMSO 對照及陽性對照（吉非替尼或者喜樹堿），24h后加入5mg/mL的MTT(20yL/孔），繼續培養 4. Oh;棄去培養上清，加入DMS0(200yL/孔），用酶標儀在490nm測定每孔吸光度值，計算對腫 瘤細胞抑制率。
[0051 ]采用以下列公式計算化合物對腫瘤細胞生長的抑制率（％ :
[0052] 細胞抑制率=(實驗組0D值-DMS0對照組0D值)/空白對照組0D值X 100% ;然后采 用SPSS 19.0 計算 IC5Q 值。
[0053] 2)抗菌實驗：
[0054] 將培養好的單克隆菌接種到96孔板中，加入各種濃度的藥物，測量藥物對接入菌 種的抑制活性大小，得到最小抑菌濃度。
[0055] 本發明的有益效果是：
[0056] 本發明的具體內容:提供新型結構吲哚[1，2-a ]嘧啶[4，5-b ]喹啉-7，13-二酮類化 合物的合成方法和此類化合物的抑制腫瘤細胞系和抗菌活性。
[0057] 本發明首次進行吲哚[1，2-&]嘧啶[4,5-13]喹啉-7，13-二酮類化合物的合成和抗 腫瘤、抗菌等活性研究。為了發現生物活性更好的新化合物，以便為新藥開發提供基礎。本 發明的目的是提供新的具有抗腫瘤、抗菌活性的新化合物。本發明采用化學合成的合成方 法，合成出了吲哚[l，2-a]嘧啶[4,5-b]喹啉-7，13-二酮類化合物。本發明采用合成的方法， 原料廉價易得，反應條件溫和，