一種抗癌化合物奧美替尼及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種抗癌化合物奧美替尼及其合成方法，屬于藥物研發和合成技術領 域。
【背景技術】
[0002] Aurora家族是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在哺乳動物有Aurora-A、Aurora-B、 Aurora-C三種類型。Aurora激酶抑制劑是腫瘤分子革E向治療的新領域。Aurora家族3個成員 的功能是參與調節中心體、微管功能，保證染色體的精確分離和有效的胞漿分離，它們通常 都在G/Μ期達到高峰，調節著細胞周期中G2/M轉換，是調節Μ期進展的關鍵因子。其中 Aurora-A和Aurora-B與腫瘤密切相關。首先，Aurora-A定位在20ql3，Aurora-B定位在 17pl3,都在易位、缺失或擴增活躍的染色體區段，意味著它們具有天然的不穩定性;其次， 這兩個染色體區在乳腺癌和結直腸癌腫瘤組織中以及乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、 神經母細胞瘤和官頸癌細胞株中普遍存在擴增;再次，當Rati、NIH3T3細胞中轉染高表達的 Aurora-A可以使該細胞轉化成腫瘤細胞，將這砦轉染細胞注射到裸鼠體內可見腫瘤形成。 Aurora激酶導致腫瘤的機制與在有絲分裂過程中染色體和染色質不能準確分類有關，例如 在乳腺癌中Aurora激酶通過p53基因、BRCA1基因、PTEN/PDK/AKT信號通路、Aurora基因多態 性、雌激素等因素相互作用參與乳腺癌腫瘤形成。
[0003] 現有技術中，通過抑制aurora激酶達到抗腫瘤效果的化合物已有研究，但是也存 在一些缺陷，如對激酶的抑制效果差、選擇性低等。
【發明內容】
[0004] 發明目的:本發明提供了一種抗癌化合物奧美替尼及其合成方法。
[0005] 技術方案:為實現上述目的，本發明提供一種抗癌化合物奧美替尼，化學名為：（4_ (4-氯噻吩-2-基)-N-(6-(2-(乙胺基)吡啶-4-基)二苯[b，d]噻吩-2-基)-酞嗪基-1-胺），結 構式如下式I所示：
[0007]本發明還提供了所述抗癌化合物奧美替尼的合成方法，由式（1)化合物作為起始 原料，經下列一系列反應，最終制得式(I)化合物，即所述抗癌化合物：
[0009]作為優選，所述化合物（1)經脫氫后與二氧化碳加成制得化合物(2)，反應式如下 所示：
[0011] 其反應條件為:反應溶劑選自無水四氫呋喃，無水乙醚，無水甲基叔丁基醚，無水 二氯甲烷，無水甲苯，無水乙腈，無水叔丁基醚和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種， 其中優選溶劑為無水四氫呋喃;反應溫度為-78~25°C，其中優選溫度為-20~-30°C ;反應 中所使用的堿選自正丁基鋰，叔丁基鋰，仲丁基鋰，氫化鈉，氫化鉀和二異丙基氨基鋰中的 一種或者幾種，其中優選堿為叔丁基鋰和仲丁基鋰。
[0012] 作為另一種優選，所述化合物(2)經氯化和加成取代反應后制得化合物(3)，反應 式如下所示：
[0014]其反應條件為：反應溶劑選自無水DMA，無水DMS0，無水甲苯，無水二氯甲烷，無水 甲基叔丁基醚，無水四氫呋喃和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種，其中優選溶劑為 無水四氫呋喃；反應溫度為〇~80°C，其中優選溫度為0-25 °C ;反應中所使用的金屬催化劑 選自氯化亞銅，二氯化銅，二溴化銅和溴化亞銅中的一種或者幾種，其中優選催化劑為二氯 化銅;化合物(2)與催化劑的摩爾比為100:1~10。
[0015]作為另一種優選，所述化合物(3)經一步取代反應制得化合物(4)，反應式如下所 示：
[0017] 其反應條件為:反應溶劑選自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，甲苯，氯仿，四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種，其中優選溶劑為四氫呋喃和二氯甲烷;反應溫度為25~ 120Γ，其中優選溫度為80~90°C;反應中所使用的堿選自三乙胺（NEt 3)，二異丙基乙胺 (DIPEA)，N，N-二甲基苯胺，DABC0和1，8_二氮雜二環^^一碳_7_烯(DBU)中的一種或者幾種， 其中優選堿為三乙胺;化合物(3)與N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛的摩爾比為1:1~1:2,其 中優選摩爾比為1:1.05。
[0018] 作為另一種優選，所述化合物(4)與N-乙基鹽酸胍鹽酸鹽經關環反應制得化合物 (5)，反應式如下所示：
[0020] 其反應條件為:反應溶劑選自無水DMS0，無水DMF，無水DMA，無水乙腈，無水四氫呋 喃，無水甲醇，無水乙醇，無水乙丙醇和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種，其中優選 溶劑為無水甲醇;反應溫度為25~100 °C，其中優選溫度為45~55 °C;反應中所使用的堿選 自甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀和鈉氫中的一種或者幾種，其中優選堿為甲醇鈉;化 合物(4)與N-乙基鹽酸胍鹽酸鹽的摩爾比為1:1~1:2,其中優選摩爾比為1:1.05。
[0021] 作為另一種優選，所述化合物(5)經脫保護反應制得化合物(6)，反應式如下所示：
[0023]其反應條件為：反應溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，正丙醇，正丁醇和2-丁醇中的一種或者幾種，其中優選溶劑為四氫呋喃；反應溫度為0~40 °C，其中優選溫度為 20 ~30°C。
[0024]作為另一種優選，所述化合物(6)和化合物(7)經取代反應制得所述抗癌化合物奧 美替尼，反應式如下所示：
[0026]其反應條件為：反應溶劑選自無水甲醇，無水乙醇，無水異丙醇，無水DMF，無水 DMS0和無水乙腈中的一種或者幾種，其中優選溶劑為無水DMS0;反應溫度為25~120 °C，其 中優選溫度為90~100°C ;化合物(6)和化合物(7)的摩爾比為1:1~1:2,其中優選摩爾比為 1:1.05;反應中所使用的堿選自碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鋰，LiHMDS， NaHMDS，KHMDS，碳酸銫，叔丁基醇鈉，叔丁基醇鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺 和1，8_二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)中的一種或者幾種，其中優選堿為碳酸銫。
[0027]本發明化合物奧美替尼是一種新型ATP競爭性小分子aurora激酶抑制劑。在HeLa 細胞中，奧美替尼抑制aurora-A和-B自身磷酸化，并抑制一種aurora-B的近端底物Ser上組 蛋白H3的磷酸化。腫瘤細胞對奧美替尼治療的主要細胞應答反應使細胞分裂中止，而不延 長有絲分裂停滯期，這最終會導致細胞死亡。奧美替尼在低納摩爾濃度下（大約2-4nM)，抑 制23腫瘤細胞系增殖，包括耐抗有絲分裂藥細胞系和耐其他aurora激酶抑制劑(AZD1152， MK-0457等）的細胞系。此外，奧美替尼對AZD1152耐藥的含有aurora-B突變體(W221L)的 HCT116變異細胞系具有活性。
[0028] 奧美替尼是一種有效的，高選擇性的pan-Aurora kinases抑制劑，作用于Aurora A/B/C，IC5Q分別為4nM/2nM/lnM(同類相似上市藥品為8-10nM)，作用于Aurora激酶比作用于 口38〇，171^2，1疆2，]^七和1162選擇性高20倍以上。
[0029] 有益效果:本發明化合物為一種有效的、高度選擇性的pan-Aurora激酶抑制齊I」，作 用于Aurora激酶，從而有效抑制腫瘤細胞的生長，達到抗癌效果;此外，本發明化合物合成 方法簡單易行，成本低，收率高，產品質量好，適合大工業化生產。
【具體實施方式】
[0030] 為便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出 的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明的 范圍內對本發明做出各種各樣的修正。
[0031] 實施例1
[0032]化合物(2)的制備
[0033] 在氮氣保護下，在_20°C條件下往50L反應釜中加入1.5kg(5mol)化合物（1)于15L 無水四氫呋喃中，緩慢滴加352g(5.5mol)仲丁基鋰。攪拌半小時后緩慢加入264g(6mol)干 冰，TLC監控反應完成后，反應液用5 %稀鹽酸中和至pH為6.8，過濾，濾餅用5L四氫呋喃洗 滌，合并濾液和洗滌液，濃縮得化合物(3)粗品，粗品經乙酸乙酯重結晶得化合物(3)精制品 1 · 65kg(4 · 8mol)，收率為96% APLC檢測純度：99 · 2%。
[0034] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5l2.62(b,lH),9.88(s,1H),8.79(dd,J=14.9,3.0Hz, 1H) ,8.20(dd ,J=14.9,3.0Hz,lH) ,8.07(d ,J = 3.0Hz , 1H), 7.72(dt ,J= 14.7,7.4Hz , 2H), 7.48(dd ,J = 14.9,3.0Hz,lH),1.49(s,9H).
[0035] ESI+[M+H] + = 344.
[0036] 化合物(3)的制備
[0037] 在氮氣保護下，在室溫條件下往50L反應釜中加入1.5kg(4.4mo 1)化合物（2)和三 苯基膦1 · 4kg(5 · 3mo 1)，緩慢加入N-氯代丁二酰亞胺(NCS)708g(5 · 3mo 1)于15L無水四氫咲 喃中，控制溫度低于βΟΤ^ΤΙΧ監控反應完成后，過濾，濾液冷卻至0°C左右，加入二氯化銅 7.5 8(0.044111〇1)，緩慢加入甲基格式試劑（甲基溴化鎂)5368(4.5〇(4.5111 〇1，說1'冊溶液）， 控制溫度不高于5°C，TLC監控反應完成后，反應液用5%稀鹽酸中和至pH為6.8，過濾，濾餅 用5L四氫呋喃洗滌，合并濾液和洗滌液，濃縮得化合物（3)粗品，粗品經乙酸乙酯/正庚烷 (1 /3)重結晶得化合物(3)精制品1.36kg(3.97mo 1)，收率為90.2%。HPLC檢測純度:95.9%。
[0038] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)59.88(s,lH),8.64(dd,J=14.8,3