用于呼吸道給藥的阿侖膦酸鈉粉霧劑及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物學和制劑學領域，涉及一種用于呼吸道給藥的阿侖膦酸鈉粉霧劑 及其制備方法和用途，尤其是吸入后主要沉積在呼吸道中直接發揮藥效的阿侖膦酸鈉粉霧 劑。
【背景技術】
[0002] 阿侖膦酸鈉(Alendronate)是一種小分子化合藥物，分子量249.97,結構上類似于 胺基焦磷酸鈉鹽。現有劑型為片劑口服，主要功效是阻礙骨質再吸收，用于治療和預防停經 后婦女的骨質疏松癥。其作用的藥理機制是基于阿侖膦酸鈉與骨羥基磷灰石晶體的親合， 在骨重整循環中選擇性地抑制破骨重吸收。1995年美國Π)Α批準阿侖膦酸鈉片口服治療佩 吉特氏病和婦女停經后骨質疏松癥。臨床劑量是口服約〇. 2mg/kg( IOmg/日）。口服阿侖膦酸 鈉片在胃酸作用下，形成具有刺激性的阿侖膦酸，會造成胃腸道不適，還可能造成胃部和食 管損傷和潰瘍;甚至導致食管癌，因此，呈現胃腸道問題或者食道紊亂如賁門痙攣的病人， 不能服用阿侖膦酸鈉片。阿侖膦酸鈉進入血液后，絕大多數（約99.3%)很快通過腎臟排泄 掉，只有小部分(約0.7%)沉積入骨骼中，因此，生物利用度很低。阿侖膦酸鈉的局部吸收較 好:可以施行皮下和肌肉注射。Sutton等人用狗和大鼠實驗了阿侖膦酸鈉的鼻腔吸收一結 果表明鼻腔吸收度比口服大，但是他們并未提供新的劑型配方。在大鼠實驗觀察到阿侖膦 酸鈉的高入血如靜脈注射阿侖膦酸鈉，有造成腎臟毒性的風險，并導致阿侖膦酸鈉在非鈣 化的組織中積累。
[0003] 慢性阻塞性肺疾病(簡稱"慢阻肺"或"C0PD"），是以不完全可逆的氣流受限為特征 的慢性肺部疾病，臨床上常表現為反復發作的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，通常呈現出進 行性進展的特點，包括了絕大部分慢性支氣管炎和肺氣腫。隨著疾病發展，導致氣道重構， 最終發展為不可逆性氣流阻塞，或與哮喘重疊共存發生。哮喘(全稱:支氣管哮喘）是一種慢 性呼吸道疾患，一般是由氣道炎癥引起的氣流受限分為急性支氣管狹窄，導致喘鳴、胸悶、 呼吸困難、咳嗽的反復發作。COPD和哮喘在全球范圍內嚴重威脅著公眾的健康。目前全球已 有2.1億⑶PD患者和約3億哮喘患者。COPD和哮喘患者在中國分別達到4000萬人和3000萬 人。由鐘南山院士主持的一項流行病學調查結果顯示，目前中國⑶P D的總體患病率為 8.2%，其中男性患病率為12.4%，女性患病率為5.1 %。據世界衛生組織估計，在社會環境 和治療延誤的影響下，coro將是人類喪失工作能力的主要病因之一。COPD在全球疾病死亡 原因中，僅次于心臟病、腦血管病和急性肺部感染，與艾滋病一起并列第4位。且死亡率正在 逐年增加，因 COro死亡的人數在2004年就達到300萬。
[0004] β2-受體激動劑(包括沙丁胺醇Salbutamol、沙美特羅Salmeterol等）是目前最有 效的支氣管舒張劑，能迅速解除支氣管痙攣和臨床癥狀，是所有年齡coro和哮喘的首選治 療藥物。然而，長期（1~2周或更長時間)使用β2受體激動劑會導致藥物耐受而減弱乃至失 去療效。例如:分別由Giannini等人在1996年和Bonini等人在2010年報導，針對分別由鍛煉 或過敏原誘發的哮喘，β2受體激動劑Salmeterol的，1-2個小時的施用，療效非常顯著， FEV1% (-秒用力呼氣容積/用力肺活量，正常值為83%;哮喘導致該值降低或明顯降低）的 最大降低量由約30%，減少到約4%-8%，但在連續使用7-14天后，最大降低量回復到約 24%，療效嚴重降低。由于存在耐受問題，β2受體激動劑在臨床上的使用受到了限制，目前 主要作為緩解藥物，即根據需要臨時施用，或者與糖皮質激素聯用。糖皮質激素是目前的最 常用的控制藥物（即每天都使用的藥物），但是糖皮質激素不能治愈哮喘，需長期大量使用， 會對患者造成很多不良反應，包括:肝臟負擔加重、皮膚變薄而容易擦傷、腎上腺抑制、骨密 度降低（骨質疏松）、白內障、青光眼、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體后葉-腎上腺軸抑制、肥 胖、肌無力、對皰疹病毒感染的抵抗力下降等。其中，骨質疏松癥及造成的骨折的發生率尤 其高，因此臨床上推薦對無論以何種形式長期使用全身性糖皮質激素治療哮喘的患者，應 實施預防性的抗骨質疏松癥治療，及定期的X射線骨質檢查。這不僅給患者造成了很大的經 濟和心理負擔，而且長期的X射線檢查本身還帶有放射性問題。
[0005] 研究表明，β2受體激動劑的耐受原理是β2受體激動劑與β2受體結合后導致β2受體 循內吞溶酶體降解途徑而降解。日本Sasaki等和Ueno等分別通過小鼠實驗驗證阿侖膦酸鈉 對哮喘和coro小鼠有抗炎作用。但是，這些功效是通過細胞培養直接添加到培養液或口服 方式，沒有測試也沒有建議通過呼吸道直接給藥。Katsumi等、Cruz等、Sul tana等、 EzzatiNazhadDolatabadiab等分別報道阿侖膦酸鈉吸入劑包括霧化液滴、粉霧劑、納米顆 粒等，實驗表明可以提高生物利用度約200倍，可能適合用于治療骨質疏松癥或解毒劑，然 而，并未測試也沒有建議是否有可能適合coro或哮喘治療。這幾篇文獻報道的阿侖膦酸鈉 粉霧劑，微粉制備是采用噴霧干燥法，制備過程中需要把阿侖膦酸鈉溶于乙醇等有機溶劑， 并使用碳酸氫銨、亮氨酸等輔料，不僅制備過程較為繁瑣，而且由于中國藥典認可的粉霧劑 輔料只有乳糖一種，所以采用該種方法制備的粉霧劑較難取得中國食品藥品監督管理局 (CFDA)的認可。同時，這幾篇文獻報道的阿侖膦酸鈉微粉的粒度很小(d 100 < 12μπι，空氣動 力學粒度< 2.5μπι)，吸入后大部分通過肺泡吸收進入血液。由于阿侖膦酸鈉入血后的特性 是很快大部分通過腎臟排泄，少部分沉積在骨骼中，這樣通過吸收入血間接到呼吸道發揮 功效的效率很低，而且加大了腎臟毒性等副作用的風險，這樣粒度小的阿侖膦酸鈉微粉及 其粉霧劑不是理想的coro或哮喘用藥。
【發明內容】
[0006] 本發明為了克服現有技術的至少一個不足，提供一種制備一種阿侖膦酸鈉粉霧 劑，在提高呼吸道中局部利用率的同時，減少肺泡內吸入，以減少入血，避免造成對身體系 統的副作用。
[0007] 為了實現上述目的，本發明的發明人做了大量研究和實踐工作，具體的本發明采 用了以下技術方案：
[0008] 本發明提供了一種用于呼吸道給藥的阿侖膦酸鈉粉霧劑，所述阿侖膦酸鈉粉霧劑 的成份為單一的阿侖膦酸鈉微粉，不含有輔料。
[0009] 進一步，所述阿侖膦酸鈉粉霧劑由阿侖膦酸鈉原料藥直接粉碎制備得到。
[0010]優選的，本發明提出制備和利用粒度較大的阿侖膦酸鈉粉霧劑，這屬于國際首創。 肺部吸入給藥的劑型中，粉霧劑的載藥量大，生產工藝較簡單。根據粉霧劑的設計用途，藥 粉的粒度分布、溶解性、堆密度、休止角、霧化性能、吸濕變化是達到療效所必須考慮的。常 規使用的粉霧劑的給藥目標是進入到肺泡吸收入血，而藥粉從口腔到肺部要經過氣管、支 氣管等相當長一段潮濕的呼吸道，而粒度在5μπι以上的顆粒很容易沉積在呼吸道中而不進 入肺泡，因此粒度(d90)-般需控制在5μπι以下，并且經常需要選用用水溶性好、刺激性小、 生物相容性好的輔料，以利于擴散進入肺泡，減少和避免沉積在呼吸道中。這些輔料如表面 活性劑等，長期使用，可能會對肺部產生損害。我們考慮到coro和哮喘的主要癥狀都是氣管 及支氣管阻塞，粒度適中（5~20μπι)的藥粉可以沉積在氣管、支氣管及細小支氣管直接發揮 功效，相當于呼吸道局部施用，比進入肺泡吸收入血功效更快速，并且可以避免或減輕可能 的系統副作用。根據顆粒在呼吸道沉積特點：5~20μπι主要沉積在氣管、支氣管和細小支氣 管，^ 2.5μπι可以進入細小支氣管及在肺泡沉積，氣管、支氣管及細小支氣管局部施用的粉 霧劑的粒度(d90)比較適合控制在5~20μπι這個范圍。
[0011] 優選的，所述阿侖膦酸鈉微粉的微粉粒度分布為d90 < 20μπι，且d50 2 5ym，dl0 < 2.5um〇
[0012]進一步，將阿侖膦酸鈉微粉以0.6mg~5mg的裝藥量裝入膠囊，每天用藥一次。
[0013] 本發明還提供一種上述的阿侖膦酸鈉粉霧劑的制備方法，將阿侖膦酸鈉原料藥直 接粉碎制備得到，不添加輔料或溶劑。
[0014] 進一步，粉碎上樣量為50g~1000 g，粉碎壓力為0 · 7Mpa，粉碎時間為2 · 5h~3 · 5h， 粉碎次數為1次或1次以上。
[0015] 本發明還提供一種上述阿侖膦酸鈉粉霧劑在制備治療慢性阻塞性肺疾病和哮喘 藥物中的用途。
[0016] 進一步，本發明還提供一種上述阿侖膦酸鈉粉霧劑在制備治療對β2受體激動劑產 生耐藥性的慢性阻塞性肺疾病藥物中的用途。
[0017] 與現有技術相比，本發明具有以下優勢：
[0018] 本發明的阿侖膦酸鈉粉霧劑，僅由阿侖膦酸鈉主藥直接粉碎制備而成，不需要利 用或添加任何輔料，與文獻報道所采用的噴霧干燥法相比，本法不僅生產制備工藝簡單，容 易實施，而且避免了噴霧干燥法因使用輔料和溶劑而可能的造成的副作用。
[0019] 本發明的阿侖膦酸鈉粉霧劑主要沉積在呼吸道中直接發揮促支氣管擴張功效。由 于粒度較大，進入肺泡內的部分較小，因此入血量低，避免了沉積到其他組織中和腎臟壓 力。
[0020] 本發明的阿侖膦酸鈉粉霧劑，不僅可以增強β2受體激