供注射用泰地唑胺藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及穩定安全的供注射用泰地唑胺藥物組合物及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 磷酸泰地唑胺（tedizolid phosphate, SIVEXTR0)是由Cubist制藥公司開發， 于2014年6月20號獲得FDA批準，是一種惡唑烷酮類抗細菌藥適用在成年為治療由指定 易感細菌所致急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI)。為減低耐藥細菌的發生和維持 SIVEXTR0和其他抗細菌藥的有效性，SIVEXTR0只應用于治療或預防被證明或強烈懷疑是 被細菌所致感染。
[0003] 其結構式：
本發明在大量實驗的基礎上得到的供注射用泰地唑胺藥物組合物，具有的優點：安全 性高，最大雜質小于0. 1% ;穩定性好，即使常溫保存，質量可靠。
【發明內容】
[0004] 為了克服現有技術的上述缺陷，提供一種穩定的泰地唑胺藥物組合物，本發明人 經過了深入研究，令人驚奇地發現，選擇特定的輔料(氫氧化鈉)，可以得到穩定性好、有效 安全的泰地唑胺藥物組合物。
[0005] 因此，本發明的一個目的是提供一種處方工藝簡單、穩定性好、有效安全的供注射 用泰地唑胺藥物組合物，該藥物組合物含有泰地唑胺、甘露醇和氫氧化鈉。本發明的泰地唑 胺藥物組合物，是適合注射給藥的藥物制劑，優選為凍干粉針劑，且當該注射劑為凍干粉針 劑時，其由泰地唑胺、甘露醇、氫氧化鈉、加注射用水配制經冷凍干燥工藝制成。
[0006] 本發明的另一個目的是提供一種便于工業化大批量生產，工藝簡單的泰地唑胺藥 物組合物的制備方法。
[0007] 本發明的泰地唑胺藥物組合物，其中組合物的處方組成為：泰地唑胺、甘露醇、氫 氧化鈉和注射用水。
[0008] 泰地唑胺 100-200g 甘露醇 20_40g 氫氧化鈉 7_15g 注射用水 加至I. 5-3L 制成 1000支 處方優選為：泰地唑胺、甘露醇、氫氧化鈉和注射用水，且各組分的重量比為：泰地唑 胺：甘露醇：氫氧化鈉：水=100-200 :20-40 :7-15:1500-3000。
[0009] 優選的制備方法為： 1) 將處方量的氫氧化鈉、泰地唑胺、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在 10 ±5°C中，使之溶解，補加注射用水至全量； 2) 在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘 后，過濾； 3) 中間體含量測定； 4) 根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞； 5) 將步驟4)得到的藥液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋，鋁封，即得。
[0010] 本發明的泰地唑胺凍干粉針劑中含有活性成分泰地唑胺和輔料甘露醇、氫氧化 鈉。
[0011] 處方中的活性成分泰地唑胺在水中易溶，所以制成注射劑，在研究過程中發現，在 中性溶液中，泰地唑胺不穩定，放置過程中易有關物質增加，溶液顏色容易變黃，影響了藥 物的質量和臨床應用的安全性，經大量試驗研究發現，加入氫氧化鈉可緩沖PH值對藥液起 穩定作用，不僅解決了注射液的貯存中有關物質超標，溶液變色的問題，同時也解決了凍干 粉針在貯藏過程中有關物質增加，保證了藥品的質量和穩定。
[0012] 冷凍制劑的工藝、產品質量與藥物溶液的性質有著密切的關系，冷凍干燥過程是 一個動態變化的過程，不同的藥物溶液需要對冷凍工藝的冷凍過程、干燥過程、真空控制三 個過程進行相應的改進，才能得出符合標準的產品，對此，發明人付出種種努力，得到了以 下工藝。
[0013] 為實現本發明制備泰地唑胺藥物組合物，采用的技術方案為： 1) 將處方量的氫氧化鈉、泰地唑胺、甘露醇加入到注射用水中，注射用水溫度在 10 ±5°C中，使之溶解，補加注射用水至全量； 2) 在步驟1)配制好的溶液中按照藥液體積量的0. l%g/ml，加入藥用炭，攪拌15分鐘 后，過濾； 3) 中間體含量測定； 4) 根據中間體含量測定結果，調節裝量，灌裝，半加塞； 5) 將步驟4)得到的藥液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋，鋁封，即得。
[0014] 其特征在于，所述的冷凍干燥，將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱 內，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3小時，然后抽真空，在3小時內升溫至-5°C，維持-5°C的 時間為10小時，在3小時升溫至40°C，維持40°C的時間為6小時。
[0015] 上述步驟1)所述的溶解過程中，，首先將氫氧化鈉和泰地唑胺加入到10±5°C的 注射用水中充分溶解后，再加入甘露醇，兩者在溶液中均勻分布，最后得到冷凍干燥產品復 溶型好。
[0016] 上述步驟2)中活性炭的用量為所配溶液體積的0. l%g/ml。
[0017] 活性炭的用量對產品的影響，如果活性炭用量太多，會導致吸附溶液中的活性成 分，使其產品的產率降低，如果活性炭用量太少，不能完全將溶液脫色，去熱原，除雜質，進 而影響產品的質量、純度等性能，所以對活性炭的用量的選擇應綜合考慮。
[0018] 本發明人發現，在泰地唑胺溶液中，加入0. l%g/ml的活性炭，此時活性炭對主藥 泰地唑胺幾乎不存在吸附作用，過濾之后溶液顏色為無色澄清溶液，經活性炭吸附后泰地 唑胺進行有關物質檢測，其中雜質幾乎無變化，細菌內毒素合格，詳見實驗例1。
[0019] 上述步驟2)中，加入活性炭之后，攪拌15分鐘。
[0020] 上述步驟5)中，冷凍干燥過程分三個階段，冷凍，升華，干燥過程。
[0021] 本發明所述的泰地唑胺藥物組合物的冷凍干燥過程中，綜合考慮凍結產品干燥過 程，產品的外觀形態和水分的含量，使產品快色冷凍至_40°C，保溫冷凍3小時。
[0022] 藥品冷凍后，開動真空機抽真空至15Pa，關閉冷凍機，給藥品在3小時內升溫 至-5 °C，維持-5 °C的時間為10小時。
[0023] 升華溫度的選擇關系到升華的速度，選擇溫至_5°C，升華時，上層物料率先干燥， 如果其溫度上升的過快，有可能達到崩解溫度，多孔性骨架剛度降低，干燥層內的顆粒出現 脫落，會封閉已干燥部分的微孔濾膜，阻止升華的進行