一種丙戊酸鈉注射液及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種丙戊酸鈉注射液。
【背景技術】
[0002] 丙戊酸鈉化學名為2-丙基戊酸鈉，分子式=C8H15NaO 2，分子量為166. 2,為白色無臭 易溶于水的固體粉末，具有極強的吸濕性。本品為白色結晶性粉末或顆粒，略有丙戊酸臭， 有引濕性，易溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于丙酮。本品吸濕性極強，吸濕后重量增加。為 改善其吸濕性，通常在丙戊酸鈉中加入少量的有機酸，使二者成復合物。PKa為4. 6, 5 %水 溶液的pH值為7. 5~9.0。
[0003] 臨床上，丙戊酸鈉屬于抗癲癇類藥物，擁有廣泛的抗癇譜，可用于治療癲癇小發 作、肌陣攣發作、全身性發作、部分運動性發作、失神性發作和嬰兒痙攣等。其作用機制與抑 制電壓敏感性鈉離子通道有關，它通過抑制Y-氨基丁酸代謝，增加腦內的Y-氨基丁酸聚 積，達到抑制病灶神經元過度放電以及異常放電擴散的效果。
[0004] 目前，上市的丙戊酸鈉主要為口服固體制劑和注射劑。例如有普通片、緩釋片、緩 釋顆粒、口服溶液、糖漿劑和注射劑，但對于手術期癲癇的預防、癲癇持續狀態或癲癇急性 發作的緊急治療，只能夠給予患者以注射的方式給藥，因此注射劑型發揮著不可替代的作 用。
[0005] 由于注射劑未經肝臟的首過效應就直接進入血液循環，因此對于其穩定性情況必 須進行嚴格地監控，否則不僅會影響藥效，還會給病人帶來危險，引發醫療事故。在注射用 品的穩定性研究中，其雜質和有關物質含量對注射用品的安全起著至關重要的作用，藥品 中的出現的副反應絕大部分都是由其含有的除主藥之外的其它有關物質引起的，因此要保 證藥品的質量和安全，必須對藥品中的有關物質進行嚴格地控制。
[0006] 而對于丙戊酸鈉而言，由于丙戊酸鈉在貯存和運輸的過程中極易吸潮，導致主藥 降解，雜質增多，所以其制劑產品的穩定性問題尤為突出。
[0007] 由于現有丙戊酸鈉注射劑的穩定性較差，因此在制備過程中，現有技術均會加入 各類穩定劑以保持制劑的穩定性，而現有技術使用到的穩定劑大多為金屬螯合物或者山梨 醇等防腐劑，但是這些物質的引入，一方面會增加藥物輔料進入人體后安全性的不可控，弓丨 發人體內血鈣減少等一系列副作用；另一方面，現有技術使用到的穩定劑，特別是金屬螯合 物類，其價格非常昂貴，大大增加了制劑的制造成本，增加了藥價。
[0008] 也正是由于添加穩定劑的處方的上述缺陷，導致了目前國內市場仍然以片劑、凍 干粉針為主，而注射劑仍需進口，其昂貴的價格也給患者帶來了沉重的負擔，致使非常多的 患者無法得到及時地治療。
[0009] 經過檢索，我們發現現有的丙戊酸鈉注射劑的處方均在不同程度上添加了穩定 劑，而僅《上海醫藥》，1993年12期21-23頁"丙戊酸鈉口服液穩定性探討"和CN102421428A 這兩篇文獻中提及處方為丙戊酸鈉、注射用水、pH調節劑的丙戊酸鈉溶液。其中第一篇文 獻披露的為口服液，且其考察的僅為丙戊酸鈉的含量變化，對于丙戊酸注射劑處方的安全 性和穩定性并不具有參考意義；第二篇文獻中提及的丙戊酸鈉注射液僅止步于動物體的藥 理性研究，并未用于人體，更未涉及用于人體時的穩定性、安全性問題。
[0010] 因此，研制出一種制造成本低、穩定性、安全性符合要求的丙戊酸鈉注射液具有非 常重要的意義。
【發明內容】
[0011] 本發明的目的在于提供一種制造成本低、穩定性符合要求的丙戊酸鈉注射液及其 制備方法。
[0012] 具體的，本發明提供的丙戊酸鈉注射液，它是由活性成分丙戊酸鈉，pH調節劑和注 射用水制備而成，其中pH = 7. 9~8. 1。
[0013] 進一步地，使用的pH調節劑為：鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸 氫二鈉中的一種或兩種以上的組合。
[0014] 其中，本發明注射液中丙戊酸鈉濃度為10~600mg/ml。
[0015] 進一步地，注射液中丙戊酸鈉濃度為11. 5~460mg/ml。
[0016] 更進一步地，注射液中丙戊酸鈉濃度為11. 5~115mg/ml。雖然本發明中以丙戊 酸鈉計算注射液有效成分濃度，然而，若將丙戊酸鈉濃度換算成丙戊酸濃度，亦可實現本發 明。
[0017] 本發明還提供了上述丙戊酸鈉注射液的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0018] 將pH值調節劑用注射用水溶解，加入丙戊酸鈉，溶解并攪拌均勻，補充pH值調節 劑/注射用水，調節pH值和注射用水量，加入0. 1%針用活性炭，濾液用0. 22μηι濾膜過濾， 將所得藥液分裝，熱壓滅菌，即得。
[0019] 本發明方法通過對注射液的pH值的控制，在不添加其它穩定劑的情況下，也能夠 保證其臨床使用的安全性。
[0020] 一般來說，注射液的pH值都控制在3~10之間，不能過堿或過酸，否則會引起局 部組織的剌激疼痛和壞死，特別對大量靜脈注射液而言，要求更為嚴格，否則會有引起酸堿 中毒的危險。
[0021] 但是現有工藝的丙戊酸鈉注射液中，并沒有專門針對注射液pH值的研究報道，經 過我們的大量實驗后發現，當將丙戊酸鈉的PH值控制在特定數字時，不添加其他穩定劑也 能夠得到質量穩定、安全的丙戊酸鈉注射液。
[0022] 具體的，本發明的有益效果如下：
[0023] 1、本發明的丙戊酸鈉注射液無需添加穩定劑或者防腐劑，克服了現有技術中輔料 的臨床用藥安全不可控的缺陷，由本發明方法制備的丙戊酸鈉注射液保證了質量的安全 性。
[0024] 2、本發明的丙戊酸鈉注射液無刺激性和溶血性，保證了臨床使用的安全性。
[0025] 3、本發明的丙戊酸鈉注射液制造成本低。本發明的丙戊酸鈉注射液處方構成簡 單，僅活性成分丙戊酸鈉、注射用水、PH調節劑。因此，由本發明處方制備而成的丙戊酸鈉 注射液的制造成本大大低于現有技術，能夠顯著降低藥價。
[0026] 4、本發明的丙戊酸鈉注射液穩定性、安全性優異。雖然本發明方法沒有另外添加 穩定劑或者防腐劑，但是通過本發明中對于注射液處方的PH值的控制，以及注射液制備過 程中工藝流程的控制能夠制備得到穩定性符合要求的丙戊酸鈉注射液。由本發明方法制備 得到的丙戊酸鈉注射液的6個月加速穩定性和12個月長期穩定性試驗數據均優于添加了 穩定和未添加穩定劑的其他pH值范圍的丙戊酸鈉注射液。
[0027] 以下通過【具體實施方式】對本發明作進一步的詳細描述，但并不限制本發明，本領 域技術人員根據本發明作出各種改變和替換，只要不脫離本發明的精神，均應屬于本發明 所附權利要求的范圍。
【具體實施方式】
[0028] 有關物質測定方法
[0029] 采用氣相色譜法，色譜條件：以聚乙二醇（PEG-20M)為固定液的毛細管色譜柱；起 始溫度為130°C，維持20分鐘，再以每分鐘5°C的速率升溫至200°C，維持15分鐘；進樣口 溫度為220°C ;檢測器溫度為220°C。
[0030] 樣品溶液：取注射液適量，蒸干后用二氯甲烷溶解并稀釋制成含丙戊酸5mg/ml的 溶液。
[0031] 取2-苯乙醇20mg，置25ml量瓶中，加樣品溶液1ml，用二氯甲烷稀釋至刻度，搖 勻，作為系統適用性試驗溶液。
[0032] 取系統適用性試驗溶液1 μ 1，注入氣相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰 的峰高為滿量程的20%;將樣品溶液注入氣相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3 倍，計算雜質峰面積百分比。
[0033] 含量測定方法
[0034]用高效液相色譜法，色譜條件：色譜柱為辛基硅烷鍵合硅膠填充柱 (Cs, 4. 6*150mm, 5 μ m);檢測波長：215nm ;流速：lml/min ;進樣量：20 μ 1 ;
[0035] 溶液配制：
[0036] 緩沖液：3. 5g/L磷酸二氫鈉溶液，用磷酸調pH為3. 5 ;
[0037] 流動相：乙腈：緩沖液（45:55);
[0038] 稀釋液：乙腈：水（45:55);
[0039] 系統適用性溶液：用稀釋液稀釋制成含丙戊酸對照品0. 5mg/ml和丙戊酸有關物 質B對照品0· 05mg/ml的溶液；
[0040] 標準溶液：用稀釋液稀釋制成含丙戊酸對照品0. 5mg/ml的溶液；
[0041] 樣品溶液：取注射液適量，用水稀釋制成含丙戊酸0. 5mg/ml的溶液。
[0042] 系統適應性：分別精密量取系統適應性溶液和標準溶液20μ 1進樣，記錄色譜圖。 系統適應性溶液色譜圖中，有關物質B與丙戊酸峰之間的分離度不小于2. 0 (有關物質B與 丙戊酸的相對保留時間分別為〇. 90和1. 0)。標準溶液色譜圖中，丙戊酸峰拖尾因子不得大 于1. 5,連續6針標準溶液中丙戊酸峰面積RSD不得大于1. 0%。
[0043] 測定法：精密量取空白、標準溶液和樣品溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色 譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。計算公式如下：
[0044] 結果=(ru/rs) X (CVCu) X 100
[0045] 式中，r。=樣品溶液中丙戊酸峰面積；
[0046] rs =標準溶液中丙戊酸峰面積；
[0047] Cs =標準溶液中丙戊酸對照品濃度；
[0048] Cu =樣品溶液中丙戊酸濃度。
[0049] 實施例1
[0050] 處方：
[0051] 兩戍酸鈉 2S7.5g pH調節劑 適S 注射用水 加至足M 制成 57,5 mg/mU以丙戊酸鈉計.）
[0052] 調節 pH 至 7. 9 ;
[0053] 制備方法：將pH值調節劑用注射用水溶解，加入丙戊酸鈉，溶解并攪拌均勻，補 充PH值調節劑/注射用水，調節pH值和注射用水量，加入0. 1 %針用活性炭，濾液再用 0. 22 μ m濾膜過濾，將所得藥液分裝，熱壓滅菌，即得。
[0054] 實施例2
[0055] 處方：
[0056] 丙戊酸鈉 575 g pH調節劑 適董 注射用水 加 M足董 制成 i 15 m g/m].(以兩戊酸鈉計）
[0057] 調節 pH 至 8. 0 ;
[0058] 制備方法：同實施例1。
[0059] 實施例3
[0060] 處方：
[0061] 丙戊酸納 1150 g pH調節劑 適量 注射用水 加 M足量 制成 23i)mg/ml (以丙戊酸鈉計.）
[0062] 調節 pH 至 8. 1 ;
[0063] 制備方法：同實施例1。<