一種制備緩瀉劑匹可硫酸鈉的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥化工領域，具體地，涉及一種制備匹可硫酸鈉方法。
【背景技術】
[0002]匹可硫酸鈉，化學名稱為:4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉，是意大利De Angeli公司開發的緩瀉藥。匹可硫酸鈉具有獨特作用方式的特殊緩瀉劑，通過腸內菌從的代謝變成二酚代謝物發生作用的，其適用于各種便秘癥、術后輔助排便、腸管內容物排除等。
[0003]瑞士專利1152199披露了匹可硫酸鈉的制備方法。4，4’ - 二羥苯基-(2_吡啶)甲烷和氯磺酸在吡啶溶劑中進行硫酸酯化反應，然后將反應液倒入水中，中和、洗滌，真空蒸干水后得到的固體用無水乙醇提取，蒸干乙醇后直接得到匹可硫酸鈉含水物。
[0004]美國專利US3558643通過苯酚或2-氯(溴)苯酚或2，6- 二氯(溴)苯酚為原料，通過和2-吡啶甲醛進行縮合反應，得到的產物在氫氧化鈉溶液中用鎳鋁合金還原得到4，4’-二羥苯基-(2-吡啶)甲烷。該化合物是制備匹可硫酸鈉的關鍵中間體。但是，該方法產率不高，并且縮合反應選擇性較差，造成了物料的浪費。
[0005]在期刊Helvetica Chimica Acta(1968 年 51 卷第 5 其月 1164 ?1168 頁)報道了一種制備4，4’-二羥苯基-(2-吡啶)甲烷的方法，該方法通過是也通過苯酚或2-氯(溴)苯酚或2，6_ 二氯(溴)苯酚為原料，通過和2-吡啶甲醛進行縮合反應，并且得到的產物在氫氧化鈉溶液中用鎳鋁合金還原得到4，4’-二羥苯基-(2-吡啶)甲烷。該方法無可避免地形成大量副產物，并且還原反應存在產率低以及還原不徹底等問題，從而導致產物收率不高、純度不高，同時也會影響到最后產物匹可硫酸鈉的純度。
[0006]因此，本領域亟需收率高、選擇性好、副產物少且純化簡單的制備匹可硫酸鈉的方法。
【發明內容】
[0007]本發明的目的在于克服上述現有的制備匹可硫酸鈉的方法中反應收率低、選擇性差副產物多并且產物純化困難等缺陷，提供一種用于匹可硫酸鈉的制備方法。
[0008]本發明的發明人在研究中意外發現，將苯酚、乙二酸混合后與2-吡啶甲醛、濃硫酸在一定條件下進行反應，縮合得到4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚中只有很少的副產物2，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚存在，該方法副產物極少，并且產率大幅提高，得到的粗產物經過簡單清洗即可用于后續匹可硫酸鈉的制備，乙二酸在該反應條件下不與其他原料發生反應，并且通過簡單水洗即可除去。由于4，4’_(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚和副產物2，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚性質及其相近，因此特別難以純化，本發明的發明人在在研究中還發現，將4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚和副產物2，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚在CuCl存在下，溶于體積比為1:3的水和四氫呋喃混合溶劑，在55-65°C下加熱攪拌，副產物會與亞銅離子形成螯合型中間體，降低其在混合溶劑的溶解性，從溶劑中析出，從而可以通過過濾除去，該純化后的4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚純度可以達到98%以上。
[0009]為了實現上述目的，本發明提供一種制備緩瀉劑匹可硫酸鈉的方法，該方法包括以下步驟:
[0010](I)將苯酚、乙二酸加入到反應容器A中，加入DMF溶解，攪拌0.5-1小時，得混合物M ;將2-吡啶甲醛、濃硫酸加入反應容器B中，攪拌10分鐘，得混合物N ；
[0011 ] (2)在10-250C下，將步驟⑴所得的混合物M滴入混合物N中，攪拌反應2_3小時，然后在35-40°C下，繼續攪拌反應2-3小時，冷卻至室溫，用6M氫氧化鈉溶液調pH至8，抽濾，水洗，得到4，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物；
[0012](3)將4，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物溶解于吡啶中，在0-10°C下，將氯磺酸滴入，滴入完成后保持溫度繼續攪拌反應I小時，然后自然升至室溫攪拌繼續反應5-6小時，冰水淬滅，用6M氫氧化鈉溶液調節pH至8-10，二氯甲烷萃取，將水相減壓濃縮；甲醇重結晶，過濾，真空干燥得到白色固體4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉。
[0013]優選情況下，在步驟(I)中，苯酚與乙二酸的用量摩爾比為1:1-1.5 ;苯酚與2-吡啶甲醛用量的摩爾比為2-3:1。進一步優選地，在步驟(I)中，苯酚與乙二酸的用量摩爾比為1:1.2-1.3 ;苯酚與2-吡啶甲醛用量的摩爾比為2.2-2.6:1。
[0014]在步驟(I)中DMF溶劑的使用量可以根據實際需要選擇，將苯酚和乙二酸溶解即可。
[0015]在本發明中，在步驟⑴中，2-吡啶甲醛和硫酸的質量可以為1:2_5。
[0016]在本發明中，原料的滴加可以采用本領域常規的方法，例如使用滴液漏斗或注射器。
[0017]盡管上述方法中得到的4，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物即可用于后續反應而不影響最后匹可磷酸鈉的質量等，優選情況下，在本發明提供的方法的步驟(2)中，還包括將4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物進行純化的過程，純化過程為:在CuCl的存在下，將4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物加入到體積比為1:3的水和四氫呋喃混合溶劑中，加熱至55-65°C，攪拌反應2小時，然后冷卻至室溫，抽濾，將濾液減壓濃縮。
[0018]為了達到更好的純化效果，優選情況下，所述CuCl的用量為4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物的5-8重量％。
[0019]在本發明中，將步驟(2)的4，4’_(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物純化后直接進行步驟(3)進行磺酸酯化，得到4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉，也即匹克硫酸鈉，反應效率和收率更高。
[0020]在本發明中，制備方法中的各種反應都可以在本領域常規使用的容器中進行，例如燒瓶、反應釜等，容器的大小可以根據實際需要選擇，所有反應優選在攪拌下進行，反應過程的監測可以使用本領域常規使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0021]根據本發明的方法制備的匹可硫酸鈉可以根據本領域的現有技術結晶成不同晶型的產品，例如制備成匹可硫酸鈉一水合物，并且可以根據需要作為有效成分做成本領域常規使用的各種劑型。
[0022]與現有技術相比，本發明的優點在于:1.本發明先將苯酚與乙二酸進行混合然后與2-吡啶甲醛進行反應，收率有效提高(達83%以上)；2.本發明的方法選擇性特別好、副產物少(4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚占90%以上)；3.本發明純化4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚的方法可以達到98%以上，操作簡單，特別適合進行工業化生產。
[0023]就本發明制備方法所帶來的意料不到的技術效果，發明人推測先將苯酚與乙二酸混合攪拌，乙二酸中氧原子與苯酚中氧原子以及鄰位氫原子通過氫鍵形成過渡多元環中間體，從而保護了羥基鄰位，從而使得鄰位縮合產物大大減少，該過渡多元環中間體并不會穩定存在，用氫氧化鈉水溶液或水洗即可破壞；由于對位縮合產物(4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚)受空間位阻影響更小，也進一步提高了產率。另一方面，發明人將4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚和副產物2，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚在CuCl存在下，在55-65°C下加熱攪拌，亞銅離子會與副產物中氧原子和氮原子形成較穩定的螯合型中間體，而4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚不會發生變化，形成螯合型中間體后降低其在混合溶劑的溶解性，從溶劑中析出，從而可以通過過濾完成純化。
[0024]本發明的其它特征和優點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0025]以下對本發明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的【具體實施方式】僅用于說明和解釋本發明，并不用于限制本發明。
[0026]以下將通過實施例對本發明進行詳細描述。
[0027]實施例1
[0028]—種制備緩瀉劑匹可硫酸鈉的方法，該方法包括以下步驟:
[0029](I)將苯酚 20.7g(220mmol)、乙二酸 25.8g(286mmol)加入到 10ml 單口燒瓶中，加入40ml DMF溶解，攪拌I小時，得混合物M ;將2_吡啶甲醛10.7g(10mmol)、濃硫酸42.8g加入250ml三口燒瓶中，攪拌10分鐘，得混合物N ;
[0030](2)在15°C下，將步驟(I)所得的混合物M裝入恒壓滴液漏斗滴入混合物N中，攪拌反應2小時，然后在35°C下，繼續攪拌反應2.5小時，冷卻至室溫，用6M氫氧化鈉溶液調PH至8，抽濾，水洗，得到淡黃色固體4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物25.4g，純度為93.9%，收率86.1% ；
[0031](3)將4，4’ _(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物溶解于吡啶中，在0-10°C下，將40.1g氯磺酸滴入，滴入完成后保持溫度繼續攪拌反應I小時，然后自然升至室溫攪拌繼續反應6小時，將反應物倒入冰水中，用6M氫氧化鈉溶液調節pH至8，二氯甲烷萃取，將水相減壓濃縮；甲醇重結晶，過濾，40°C真空干燥得到白色固體4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉33.9g，純度為99.4%,收率81.4%。
[0032]實施例2
[0033]—種制備緩瀉劑匹可硫酸鈉的方法，該方法包括以下步驟:
[0034](I)將苯酚 24.5g(260mmol)、乙二酸 28.lg(312mmol)加入到 10ml 單口燒瓶中，加入30ml DMF溶解，攪拌0.5小時，得混合物M ;將2-吡啶甲醛10.7g(10mmol)、濃硫酸53.5g加入250ml三口燒瓶中，攪拌10分鐘，得混合物N ;
[0035](2)在25°C下，將步驟(I)所得的混合物M裝入恒壓滴液漏斗滴入混合物N中，攪拌反應3小時，然后在40°C下，繼續攪拌反應3小時，冷卻至室溫，用6M氫氧化鈉溶液調pH至8，抽濾，水洗，得到淡黃色固體4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物26.1g,純度為92.5%，收率 87.2% ；
[0036](3)將4，4’ -(吡啶-2-基亞甲基)雙苯酚粗產物溶解于吡啶中，在0_10°C下，將50.Sg氯磺酸滴入，滴入完成后保持溫度繼續攪拌反應I小時，然后自然升至室溫攪拌繼續反應6小時，將反應物倒入冰水中，用6M氫氧化鈉溶液調節pH至9，二氯甲烷萃取，將水相減壓濃縮；甲醇重結晶，過濾，40°C真空干燥得到白色固體4，4’-(吡啶-2-基亞甲基)雙苯基雙硫酸酯鈉33.6g，純度為99.8%,收率79.9%o
[0037]實施例3