抗膽堿藥物格隆溴銨及組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種作為抗膽堿劑的藥物組合物，特別是涉及一 種作為抗膽堿劑的包含格隆溴銨的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 格隆溴銨，其英文名為Glycopyrronium Bromide或Glycopyrrolate，其典型的中 文化學(xué)名為：（3RS) _3_ [ (2SR) - (2-環(huán)戊基_2_羥基_2_苯基乙?；┭趸鵠-1，1-二甲基 吡咯烷鑰溴化物，典型的英文化學(xué)名為：（3RS) -3-[ (2SR) - (2-CyCl0pentyl-2-hydr0Xy-2-p henylacetyl)oxy]_l, l-dimethylpyrrolidinium bromide，其分子式為 C19H28BrNO3,分子量 為398. 3,其典型的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 即，作為藥用的格隆溴銨是（3R) _3_ [ (2S) - (2_環(huán)戊基_2_羥基_2_苯基乙?；?氧基]_1，1_二甲基R比略燒鐵溴化物和（3S) _3_[ (2R) - (2-環(huán)戊基_2_羥基_2_苯基乙酰 基）氧基]-1，1-二甲基吡咯烷鑰溴化物一組對(duì)映體。
[0005] 格隆溴銨為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，易溶于水、甲醇、乙醇，在三氯甲烷或 乙醚中幾乎不溶。
[0006] CN101133021A(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00680006901. 5，索塞，授權(quán)公告號(hào) CNlO 1133021B)公開(kāi)了格隆溴銨的結(jié)晶和純化方法。包括格隆胺堿與溴甲烷在溶劑中的反 應(yīng)，其中對(duì)所述溶劑進(jìn)行選擇以便所述產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體中非對(duì)映異構(gòu)體R，S和S，R的 比例相對(duì)于非對(duì)映異構(gòu)體R，R和S，S的比例占優(yōu)勢(shì)。并通過(guò)一個(gè)或多個(gè)控制結(jié)晶步驟分離 所期望的非對(duì)映異構(gòu)體。從該專利文獻(xiàn)可見(jiàn)，在制備的后期階段，將格隆胺堿（可簡(jiǎn)稱為GP 堿或GP堿雜質(zhì)）在適宜的溶劑中與溴甲烷反應(yīng)，得到格隆溴銨，基本操作過(guò)程是：
[0007]
[0008] 本發(fā)明涉及的是作為藥用的格隆溴銨，在與其對(duì)映體雜質(zhì)一起描述并便于區(qū) 別時(shí)，本發(fā)明作為藥用的格隆溴銨亦可稱為3R2S/3S2R格隆溴銨，而其另外存在的一對(duì) 對(duì)映體雜質(zhì)可稱為3S2R/3S2S雜質(zhì)或3S2R/3S2S格隆溴銨或者其它類似的稱謂，正如 CN101133021B說(shuō)明書[0032]段所述的，本發(fā)明涉及的是作為藥用物質(zhì)的R，S/S，R格隆溴 銨，而與相對(duì)的是兩個(gè)構(gòu)型分別為R，R和S，S的雜質(zhì)，它們?cè)诒景l(fā)明中可簡(jiǎn)稱為R，R/S，S 雜質(zhì)或者稱為赤型異構(gòu)體或者稱為R，R/S，S格隆溴銨。所述R，R/S，S雜質(zhì)或者稱為赤型 異構(gòu)體即是：（3RS) [ (2RS)- (2-環(huán)戊基羥基苯基乙醜基）氧基]-1，I- 二甲基 P比略燒鐵溴化物，英文名（3RS) _3_[ (2RS) - (2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl) oxy]_l, l-dimethylpyrrolidinium bromide，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0010] 除了 R，R/S，S雜質(zhì)外，根據(jù)上述CN101133021A及其它文獻(xiàn)的制備方法，作為藥用 的格隆溴銨中還可能殘余有微量的GP堿雜質(zhì)。
[0011] 例如，CN103159659A(中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01110426038. 1，沈陽(yáng)藥科）公開(kāi)了毒蕈堿 受體拮抗劑格隆溴銨的制備方法，其特征在于：苯乙酮酸經(jīng)格氏反應(yīng)、酯化反應(yīng)制得a-環(huán) 戊基扁桃酸甲酯，再與N-甲基吡咯烷-3-醇經(jīng)酯交換、季銨化反應(yīng)制得格隆溴銨。
[0012] 以及例如，CN102627595A (中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01210069208. X，徐奎）公開(kāi)了格隆溴 銨的制備方法，更具體地說(shuō)，涉及富集高純度（3R，2'S)和（3S，2'R)格隆溴銨以及合成方法 中涉及到新的中間體的制備方法。據(jù)信該發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)存在收率低、污染大等缺陷， 提供了一種收率高、環(huán)境污染小、純化簡(jiǎn)便的制備式（I)的格隆溴銨的制備方法，該方法制 備的格隆溴銨熔點(diǎn)為195°C~198°C。
[0013] 作為一種抗膽堿能藥，在臨床上可用于麻醉、消化性潰瘍、流涎病等。格隆溴銨為 季銨類抗膽堿藥，具有抑制胃液分泌及調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)作用；本品還有比阿托品更強(qiáng)的抗唾 液分泌作用，但沒(méi)有中樞性抗膽堿活性。臨床上通常用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃 酸分泌過(guò)多等癥。療效與普魯苯辛相仿或超過(guò)。靜注或肌注可用于麻醉前給藥，以抑制腺 體分泌，作用可持續(xù)約7小時(shí)。用量用法：口服，每次1~2mg，1日3~4次，飯后及睡前 月艮；維持量每次lmg，每日2次；1次極量為4mg，1日極量為12mg ;麻醉前給藥，靜注或肌注 0. 2~0. 4mg。臨床上已經(jīng)可使用的劑型有其片劑（0. 5mg/片、Img/片）、口服溶液、注射液 (0? 2mg/mL)等。
[0014] 市售藥品的安全、有效、可控是業(yè)界極為關(guān)注的。即使已成功地應(yīng)用于臨床，本領(lǐng) 域技術(shù)人員仍然期待為格隆溴銨提供一種具有良好藥學(xué)性能的藥物產(chǎn)品例如藥物制劑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0015] 本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用特定的處理工藝可以同時(shí)有效地降低格隆溴銨中R，R/ S，S雜質(zhì)和GP堿雜質(zhì)的含量，并且顯示具有低雜質(zhì)的藥用格隆溴銨及其制備的制劑例如其 注射液顯示出人意料的藥學(xué)性質(zhì)例如穩(wěn)定性和/或生物學(xué)性質(zhì)例如安全性。本發(fā)明因此發(fā) 現(xiàn)而得以而完成。
[0016] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種供藥用的原料藥的制備方法，該原料藥的活性 成分為格隆溴銨，該方法包括使用有機(jī)溶劑對(duì)包含格隆溴銨的原料藥進(jìn)行精制的步驟。
[0017] 在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)格隆溴銨為下式I化合物：
[0018]
[0019] 及其對(duì)映體。
[0020] 在本發(fā)明方法中，上述"對(duì)包含格隆溴銨的原料藥進(jìn)行精制的步驟"中，所述術(shù)語(yǔ) "包含格隆溴銨的原料藥"其可以是粗制原料藥或粗品，例如可以是按照現(xiàn)有技術(shù)方法制 備得到的原料藥，盡管現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到的原料藥同樣可以用于制劑例如注射液的制 備，但是通過(guò)本發(fā)明方法對(duì)該現(xiàn)有技術(shù)的原料藥進(jìn)一步加工，以使它和由它制備成的制劑 賦予更優(yōu)良的性能，例如更好的穩(wěn)定性、更好的安全性。
[0021] 本發(fā)明所述"供藥用的原料藥"或"原料藥"其可作為藥物組合物例如藥物制劑生 產(chǎn)用的原料藥，因此其亦可理解為式I化合物及其對(duì)映體即格隆溴銨的原料藥。眾所周知 的，作為制備藥物制劑的供藥用的原料藥，它們中包括作為主要組分的式I化合物及其對(duì) 映體，還可以包含符合規(guī)定限度的微量雜質(zhì)。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其包括對(duì)包含格隆溴銨的原料藥進(jìn)行重結(jié)晶以達(dá)到 精制目的的步驟。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，所述重結(jié)晶是將原料藥溶解于第一溶劑中，接著向 該溶液中添加第二溶劑，以使格隆溴銨從溶劑中沉淀出結(jié)晶。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，所述第一溶劑選自：水、甲醇、乙醇、1-辛醇、苯甲 醇、二甲亞砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一溶劑選自：乙 醇、1-辛醇、二甲亞砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一溶劑 是乙醇和乙酸乙酯的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第一溶劑是乙醇與乙酸乙酯體積比 100 :7~20的混合物，優(yōu)選是乙醇與乙酸乙酯體積比100 :10~16的混合物。在本發(fā)明中， 如未另外說(shuō)明，提及的乙醇是無(wú)水乙醇。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，所述第二溶劑選自：乙醚、甲乙醚、叔丁基甲基醚、正 庚烷、正己烷、正戊烷及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二溶劑選自：乙醚、甲乙醚、叔丁 基甲基醚及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二溶劑是甲乙醚。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，所述第一溶劑與第二溶劑的體積比為1 :7~25,例 如1 :10~20,例如1 :10~15。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其中所述的重結(jié)晶是照本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般操作 方法進(jìn)行的，特別是在較高溫度例如在40°以上直至溶劑回流溫度以下的溫度范圍內(nèi)（例 如在55~60°C的溫度下）將溶質(zhì)溶解于溶劑中，接著在較低溫度下例如在0~10°范圍 內(nèi)使物料結(jié)晶，接著濾出結(jié)晶，干燥，以獲得本發(fā)明的原料藥。根據(jù)需要可進(jìn)行多次重結(jié)晶。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，將原料藥溶解于第一溶劑中時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員通 常理解此時(shí)所用溶劑量越低越好，通常是只要達(dá)到稍高于溶解量的體積，例如達(dá)到2~4倍 溶解量的溶劑體積，以便為后續(xù)結(jié)晶和后處理創(chuàng)造條件。因此在本發(fā)明中不必對(duì)該第一溶 劑用量作特別規(guī)定。但是為了獲得良好的分離效果，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，可以使原料 藥以0. 1~0. 5g/ml (例如0. 1~0. 2g/ml)的濃度溶解于第一溶劑中的比例進(jìn)行處理。
[0029] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的結(jié)晶方法可以同時(shí)有效地除去赤型異構(gòu)體雜質(zhì)和GP堿 雜質(zhì)。
[0030] 在本發(fā)明中，赤型異構(gòu)體是指以下式Ix化合物
[0031]
[0032]
[0033] 及其對(duì)映體。其作為雜質(zhì)任選地存在于本發(fā)明原料藥或者制劑中。其在本發(fā)明中 亦可稱為雜質(zhì)Ix或Ix雜質(zhì)或Ix或者其它類似稱謂（為式Ix化合物及其對(duì)映體的混合 物）。
[0034] 在本發(fā)明中，格隆胺堿（可簡(jiǎn)稱為GP堿或GP堿雜質(zhì)）是指以下式Iy化合物
[0035]
其作為雜質(zhì)任選地存在于本發(fā)明原料藥或者制劑中。 其在本發(fā)明中亦可稱為雜質(zhì)Iy或Iy雜質(zhì)或Iy或者其它類似稱謂。
[0036] 在本發(fā)明中，以下式Iz化合物
[0037]
其作為雜質(zhì)任選地存在于本發(fā)明原料藥或者制劑中。其在本 發(fā)明中亦可稱為雜質(zhì)Iz或Iz雜質(zhì)或Iz或者其它類似稱謂。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法，其所制得的原料藥中包括作為主要組分的格隆溴 銨，以及任選的作為雜質(zhì)的赤型異構(gòu)體，赤型異構(gòu)體相對(duì)于格隆溴銨而言含量低于〇. 5% (例如低于0.4%，例如低于0.3% )。
[0039] 在本發(fā)明的原料藥（其中包含作為活性成分的式I化合物及其對(duì)映體即格隆溴 銨）中，赤型異構(gòu)體雜質(zhì)的含量是以其本身相對(duì)于格隆溴銨的重量百分量計(jì)，即：對(duì)于某一 批本發(fā)明原料藥或以其為原料制成的藥物組合物例如制劑的物料，計(jì)算其中雜質(zhì)赤型異構(gòu) 體的含量時(shí)，可以用下式計(jì)算：
[0040] 雜質(zhì)赤型異構(gòu)體含量（％) =(該物料中雜質(zhì)赤型異構(gòu)體的質(zhì)量+該物料中格隆 溴銨的質(zhì)量）X 100%
[0041] 根據(jù)以上定義，上述物料既可以是以式I化合物及其對(duì)映體為主要組成的原料 藥，亦可以是以式I化合物及其對(duì)映體為活性成分并添加有其它藥用輔料的藥物組合物， 例如藥物制劑，例如注射液。由此，雜質(zhì)赤型異構(gòu)體含量的計(jì)算不會(huì)因其它成分例如藥用輔 料的存在而受到影響。本發(fā)明涉及的其它雜質(zhì)例如雜質(zhì)Iy和雜質(zhì)Iz以及其它雜質(zhì)的計(jì)算 時(shí)，亦是以相同方式處理的。下面【HPLC-A】和【HPLC-B】測(cè)定并計(jì)算赤型異構(gòu)體、雜質(zhì)Iy、 雜質(zhì)Iz以及其它雜質(zhì)相對(duì)于格隆溴銨的含量中雖然是通過(guò)供試品溶液中二者的濃度比較 計(jì)算的，由于在配制供試品溶液時(shí)雜質(zhì)與格隆溴銨的稀釋倍數(shù)相同或者可以確定，因此這 種濃度比較與上式中的質(zhì)量比較在本質(zhì)上是相同的。
[0042] 在本發(fā)明中，測(cè)定雜質(zhì)Ix含量的方法可以有許多，例如根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的方式確定的測(cè)定方法。一種典型的方法是高效液相色譜法。另外，可以通過(guò)制備型高效 液相色譜法分離獲得高純度的例如色譜純度達(dá)98%以上的雜質(zhì)對(duì)照品（例如雜質(zhì)Ix，以及 例如下文提及的雜質(zhì)Iy和雜質(zhì)Iz)，以該雜質(zhì)對(duì)照品為對(duì)照，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可 行的方法來(lái)測(cè)定本發(fā)明包含式I化合物及其對(duì)映體的原料藥以及由它們制備得到的藥物 制劑中該些雜質(zhì)的相對(duì)含量。本發(fā)明涉及的雜質(zhì)包括雜質(zhì)lx、雜質(zhì)Iy和雜質(zhì)Iz等，它們 都是現(xiàn)有技術(shù)已知的或者可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到，并且可從商業(yè)途徑購(gòu)得，例如可 從Sigma-Aldrich公司訂購(gòu)得到。在本發(fā)明中，如雜質(zhì)Iz是從Sigma-Aldrich公司購(gòu)得的 貨號(hào)706396的a -環(huán)戊基扁桃酸，純度在98%以上，作為本發(fā)明化學(xué)試驗(yàn)或生物學(xué)試驗(yàn)使 用，其在本發(fā)明【HPLC-B】法中色譜純度99. 1 %，且在該色譜法中相對(duì)于本發(fā)明3R2S/3S2R 格隆溴銨的相對(duì)保留時(shí)間在2. 67~2. 69范圍內(nèi)。
[0043] 一種典型的高效液相色譜法是下文所述的高效液相色譜法A(在本發(fā)明中可簡(jiǎn)稱 【HPLC-A】），其可用于測(cè)定本發(fā)明各種物料（包括原料藥和制劑）中各種雜質(zhì)特別是雜質(zhì) Ix在該物料中相對(duì)于格隆溴銨的量。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，分析方法是容易進(jìn)行完 善和改進(jìn)的，任何可用的和潛在的測(cè)定本發(fā)明各種物料中的各種雜質(zhì)的方法均可用于本發(fā) 明；鑒于本發(fā)明各種物料中的各種雜質(zhì)的含量不會(huì)因分析方法的完善和改進(jìn)而發(fā)生變化， 因此本發(fā)明各種物料中的雜質(zhì)含量或相對(duì)含量的測(cè)定方法可以不受特別限制。當(dāng)然，在本 發(fā)明中，如未另外說(shuō)明，測(cè)定各種物料（包括原料藥和制劑）中各種雜質(zhì)特別是雜質(zhì)Ix的 含量或相對(duì)含量的方法均是采用本文所述【HPLC-A】。
[0044] -種典型的高效液相色譜法是下文所述的高效液相色譜法B(在本發(fā)明中可簡(jiǎn)稱 【HPLC-B】)，其可用于測(cè)定本發(fā)明各種物料（包括原料藥和制劑）中各種雜質(zhì)特別是雜質(zhì)Iy 和/或雜質(zhì)Iz在該物料中相對(duì)于格隆溴銨的量。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，分析方法是容 易進(jìn)行完善和改進(jìn)的，任何可用的和潛在的測(cè)定本發(fā)明各種物料中的各種雜質(zhì)的方法均可 用于本發(fā)明；鑒于本發(fā)明各種物料中的各種雜質(zhì)的含量不會(huì)因分析方法的完善和改進(jìn)而發(fā) 生變化，因此本發(fā)明各種物料中的雜質(zhì)含量或相對(duì)含量的測(cè)定方法可以不受特別限制。當(dāng) 然，在本發(fā)明中，如未另外說(shuō)明，測(cè)定各種物料（包括原料藥和制劑）中各種雜質(zhì)特別是雜 質(zhì)Iy和/或雜質(zhì)Iz的含量或相對(duì)含量的方法均是采用本文所述【HPLC-B】。
[0045] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于包含格隆溴銨即式I化合物及其對(duì)映體的本發(fā)明原料藥或者由它 們制成的藥物制劑，隨著貯藏時(shí)間的延長(zhǎng)，雜質(zhì)Iz含量顯示出漸漸增加的趨勢(shì)。特別是在 雜質(zhì)Iy含量較高的情況下，例如相對(duì)于格隆溴銨計(jì)的雜質(zhì)Iy含量在高于〇. 15% (特別 是高于0. 20 %，特別是高于0. 25 %，特別是高于0. 30 %，特別是高于0. 50% )時(shí)，顯示本 發(fā)明原料藥或者由它們制成的藥物制劑隨著貯藏時(shí)間的延長(zhǎng)，雜質(zhì)Iz含量顯示出漸漸增 加的趨勢(shì)。在本發(fā)明中，已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)純化包含式I化合物及其對(duì)映體的本 發(fā)明原料藥，使得其中包含的源于工藝的雜質(zhì)Iy降低到一定程度以后，特別是使得Iy含 量（相對(duì)于格隆溴銨計(jì)）低于0.50% (例如低于0.30%、低于0.25%、低于0.20%、低于 0. 15%、低于0. 13% )，例如Iy含量（相對(duì)于格隆溴銨計(jì)