一種合成環丙貝特的新方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成技術領域，特別涉及一種合成環丙貝特的新方法。
【背景技術】
[0002] 環丙貝特（ciprofibrate)，又名氯環丙妥明，化學名為2-[4_(2, 2-二氯環丙基） 苯氧基]-2-甲基丙酸，是法國賽諾菲（Synthelabo)公司于1985年研發的一種降血脂藥 物，其結構式如下：
[0003]
[0004] 目前合成環丙貝特的方法主要有以下報道：
[0005] 在0附238324(：中公開了一種以苯乙烯或（2,2-二氯環丙基）苯為原料，經 Friedel-Crafts反應、Baeyer- V illiger氧化、水解得到對羥基-2, 2-二氯環丙基苯，然 后再與溴代異丁酸甲酯縮合，最后在堿性條件下水解得到環丙貝特，總收率56% (以苯乙 稀計）。該方法在Friedel-Crafts酰基時涉及鄰對位的選擇性問題，且反應中要用到大量 的三氯化鋁，環境污染嚴重。而在Baeyer-V illiger重排時需要用到大量的過氧酸，工業 化存在較大的安全隱患。
[0007] CN103709030中報道了一種環丙貝特的制備方法，其反應路線如下。該合成路線在 4-羥基苯甲醛與丙二酸縮合時需要使用吡啶做溶劑，毒性比較大，且要經過一步上保護與 脫保護，并且脫保護基時要用到昂貴的鈀碳，成本高。最關鍵的是，在BargelIini reaction 時容易發生爆炸，工業化風險很大。
[0008]
[0009] CN103613498報道了以苯乙烯為起始原料合成環丙貝特的方法，其合成路線如
下。該合成方法與前面專利CN1238324C合成方法類似，只是采用不同取代基的酰氯進行 Friedel-Crafts酰基化反應，同時將Baeyer- V illiger重排時所需要的雙氧水用過氧化 脲代替，使反應更加溫和可控。但該合成路線同樣存在選擇性、反應安全性等缺點。
[0011] 專利CN103373916報道了一種以對羥基苯乙烯為起始原料合成環丙貝特的方 法。雖然該方法只需要兩步反應就能得到環丙貝特產品，合成周期短，但在Bargellini reaction時容易發生爆炸，工業化風險很大，且對羥基苯乙烯價格昂貴，不易工業化。
[0012]
[0013] US4053636公開了一種以（2, 2-二氯環丙基）苯為原料的環丙貝特的合成方法，該 方法以（2, 2-二氯環丙基）苯為原料，經硝化、還原、重氮化、水解得到對羥基-2, 2-二氯環 丙基苯，然后再與溴代異丁酸甲酯縮合，最后在堿性條件下水解得到環丙貝特。該方法在硝 化步存在鄰對位選擇性問題，且硝化及重氮化反應用到大量的硝酸，環境污染嚴重。
[0014]
[0015] 文獻Herbert Oelschlager Arch. Pharm. 1988, 321，953-954報道了 以對甲氧基苯 乙烯為原料，經環丙化、保護、縮合、水解得到環丙貝特。該方法原料較貴，且BBr3S 揮發、穩定性差，工業上不易操作，不易大規模工業化。
[0016]
【發明內容】
[0017] 本發明的發明目的在于：提供一種新的環丙貝特的合成方法，以解決上述問題。
[0018] 本發明采用的技術方案是這樣的：一種合成環丙貝特的新方法，以對羥基苯甲醛 為起始原料，經縮合脫羧、醚化、成環、醇解的過程得到環丙貝特，其具體步驟包括：
[0019] (1)在溶劑下，對羥基苯甲醛（I)與丙二酸在堿性催化劑下發生縮合脫羧反應，得 到對羥基苯乙烯（II )。
[0020] (2)對羥基苯乙烯（II )在堿的作用下與2-鹵代異丁酸酯反應得到醚化產物 (III ) 〇
[0021] (3)醚化產物（III)與氯仿在堿性條件下，在相轉移催化劑的作用下發生環化反應 得到環化產物（IV )。
[0022] (4)環化產物（IV )在堿溶液中醇解，然后酸化，經重結晶得到環丙貝特（V )。
[0023] 其反應路徑如下：
[0025] 作為優選的技術方案，反應步驟（1)中，所述溶劑選自甲苯，氯苯，DMF，DMA，DMSO 中的一種；
[0026] 進一步優選DMF，選用DMF可以使反應的收率更高。
[0027] 作為優選的技術方案，反應步驟（1)中，所述堿性催化劑選自二乙胺，吡咯烷中的 一種；
[0028] 進一步優選二乙胺，選用二乙胺，毒性更小，反應收率更高。
[0029] 作為優選的技術方案：反應步驟（2)中，所述堿選自碳酸銫，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧 化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，DBU中的一種；
[0030] 進一步優選碳酸銫，使用碳酸銫可以得到更高收率。
[0031] 所述堿與對羥基苯乙烯的摩爾比優選為1:1-2:1。
[0032] 作為優選的技術方案：反應步驟（3)中，所述的堿選自碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉， 氫氧化鉀，碳酸銫，甲醇鈉，乙醇鈉，三乙胺，吡啶中的一種；
[0033] 進一步優選氫氧化鈉，選用氫氧化鈉價格便宜、易得，收率更高，成本更低。
[0034] 所述堿與醚化產物（III)的摩爾比優選為1:1-5:1。
[0035] 作為優選的技術方案：反應步驟（3)中，所述相轉移催化劑選自芐基三乙基氯化 銨，四丁基溴化銨，四丁基氯化銨，四丁基硫酸氫銨，三辛基甲基氯化銨，十二烷基三甲基氯 化銨，十四烷基三甲基氯化銨，18冠6,15冠5,環糊精中的一種；
[0036] 進一步優選四丁基溴化銨；選用四丁基溴化銨收率更高。
[0037] 所述相轉移催化劑的用量優選為醚化產物（III)重量的1% -10%。
[0038] 作為優選的技術方案：反應步驟（4)中，所述的堿溶液選自碳酸鈉水溶液，碳酸鉀 水溶液，氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，碳酸鈉水溶液，碳酸銫水溶液中的一種；
[0039] 進一步優選氫氧化鈉水溶液，可以得到更高的收率。
[0040] 所述堿與環化產物（IV )的摩爾比優選為1:1-5:1。
[0041] 作為優選的技術方案：反應步驟（4)中，所述酸化時采用的酸選自鹽酸，硫酸，磷 酸，醋酸中的一種；
[0042] 進一步優選鹽酸，使用鹽酸便宜，后處理方便。
[0043] 作為優選的技術方案：反應步驟（4)中，所述醇解時的醇選自乙醇，甲醇，異丙醇， 正丙醇中的至少一種；
[0044] 進一步優選乙醇，選用乙醇容易回收，廉價，反應效果好。
[0045] 作為優選的技術方案：反應步驟（4)中，所述重結晶時采用的溶劑選自正己烷，甲 苯，石油醚，環己烷中的至少一種，優選甲苯和正己烷混合溶劑，進一步優選甲苯和正己烷 的體積比為比例優選為1:1-1:10。
[0046] 綜上所述，由于采用了上述技術方案，本發明的有益效果是：本發明為環丙貝特 提供了一條全新的合成路線，本發明的方法合成步驟短，工業化操作簡單方便，條件溫和易 控，幾乎沒有發生爆炸等事故的可能，操作安全，后處理方便，工藝穩定，易于規模化工業化 生產，且整個反應過程中僅用到常規的酸堿，以及常規的溶劑，且有機溶劑還能夠回收套 用，成本低廉，環境友好。且與現有技術相比，收率提高了 15%以上。
【具體實施方式】
[0047] 下面對本發明作詳細的說明。
[0048] 為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明 進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于 限定本發明。
[0049] 實施例1:
[0050] -種合成環丙貝特的新方法，以對羥基苯甲醛為起始原料，經縮合脫羧、醚化、成 環、醇解的過程得到環丙貝特，其具體步驟包括：
[0051] (1)對羥基苯乙烯（II)的制備
[0052] 向IL的反應瓶中加入130g對羥基苯甲醛，165g丙二酸，600mL DMF，和7. 8g二乙 胺，加熱至150°C反應6h (TLC監測）。反應完全后，將反應液降至室溫，減壓濃縮干DMF。向 殘留物中加入500mL乙酸乙酯和IOOmL水稀釋，在冰浴下用2mol/L稀鹽酸調節至3-4。分 液，有機相用200mL 2mol/L碳酸鈉水溶液溶劑洗滌1次，200mL水洗滌1次，最后用200mL 飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，減壓蒸餾得到121g對羥基苯乙烯， 收率95% ;
[0053] (2)醚化產物（III)的制備
[0054] 在IL的三口瓶中加入120g對羥基苯乙烯（II )以及600mL乙腈。然后加入 371. 6g碳酸銫，攪拌下緩慢滴入206. 3g 2-溴異丁酸甲酯。反應混合液在室溫下繼續攪拌 過夜（TLC監測）。反應完全后，反應液靜置，過濾，濾餅用IOOmL乙腈洗滌3次，合并濾液， 減壓濃縮乙腈。濃縮殘留物加入500mL乙酸乙酯溶解，依次用IOOmL水洗2次，飽和食鹽水 洗1次，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得淡黃色液體，粗品215g，收率98%，直 接用于下一步反應。
[0055] (3)環化產物（IV )的制備
[0056] 將上述的215g中間體（III)溶于600mL氯仿中，往反應體系中加入35. 5g氫氧化 鈉固體，同時加入6. Og四丁基溴化銨作為相轉移催化劑，在攪拌下，往反應體系中緩慢且 分次滴加已經配好的冷卻的50% NaOH水溶液（含150g NaOH)，反應混合液在室溫下攪拌 過夜（TLC監測）。反應完全后，分液，水相再用200mL二氯甲烷萃取2次，合并有機相，依次 用200mL水洗滌2次，飽和食鹽水洗滌1次。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得280g 環化產物粗品（IV)，收率95%，直接用于下一步反應。
[0057] (4)環丙貝特（V )的制備
[0058] 將上述的274g環化產物粗品溶于500mL乙醇中，一次性加入已經配好的氫氧化鈉 水溶液（41g氫氧化鈉溶于200mL水中），反應混合液室溫攪拌30min (TLC監測）。反應完全 后，減壓濃縮乙醇。將濃縮殘留物冷卻至T彡KTC，緩慢滴加濃鹽酸酸化至pH = 3-4。用 200mL乙酸乙酯萃取3次，合成有機相，用200mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃 縮，得環丙貝特粗品。將環丙貝特粗品用用IOg活性炭脫色，200ml甲苯和200ml的正己烷 混合溶劑重結晶得