三聯(lián)苯類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新的三聯(lián)苯類化合物及其制備和抗腫瘤的應(yīng)用。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 含有三聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的化合物常常在免疫抑制活性，抗氧化，神經(jīng)保護(hù)活性，細(xì)胞毒 活性以及抗血栓和抗凝血活性等方面具有良好的生物活性。除此之外，該類化合物在液晶 性和電致發(fā)光性方面也表現(xiàn)良好，在液晶材料方面有著廣泛應(yīng)用。目前有關(guān)該類化合物主 要是通過Ullmann、Suzuki、Stille、Kumada等偶聯(lián)反應(yīng)制備，但該方法存在使用價(jià)格較貴 的金屬催化劑等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)新的合成方法來制備結(jié)構(gòu)新穎的三聯(lián)苯類化合物，具有重 要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。 (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0004] 一種式（II)所示的三聯(lián)苯類化合物：
[0005]
[0006] 式（II)中R1、R2各自獨(dú)立為氫或相應(yīng)苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自Cl~ ClO的烷基、Cl~ClO的烷氧基、C6~ClO的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，所述鹵素是 指氟、氯或溴；R 1、R2不全部同時(shí)為H ;不同苯環(huán)上的R2表示兩個(gè)苯環(huán)為相同的取代情況；
[0007] 優(yōu)選R1、R2各自獨(dú)立為氫或相應(yīng)苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；R\R 2不全部同時(shí)為H ;
[0008] 所述R1為氫時(shí)，是指相應(yīng)苯環(huán)上的2-5位全部為氫，沒有取代基。
[0009] 所述R2為氫時(shí)，是指相應(yīng)苯環(huán)上的2-5位全部為氫，沒有取代基。
[0010] 更進(jìn)一步，優(yōu)選R1為氫、4-甲氧基、2-溴-4、5-二甲氧基、4-乙氧基、3, 4-二甲氧 基、4-氟、4-氯、4-甲基、4-乙基或4-對乙基苯基；R2為氫、4-甲氧基、4-甲基、3-甲氧基、 3，4-二甲氧基或苯基，且R 1、R2不全部同時(shí)為H。
[0011] 優(yōu)選本發(fā)明所述的三聯(lián)苯類化合物為式（11-2)、（11-3)、（11-18)或（11-21):
[0012]
[0013] 式（11-2)、（11-3)、（11-18)或（11-21)中的Me表示CH3,這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公 知的甲基的表達(dá)方式。
[0014] 本發(fā)明還提供了所述式（II)所示的三聯(lián)苯類化合物的制備方法，具體制備方法 如下：
[0015] 將式⑴所示的P，y -不飽和酮類化合物在惰性有機(jī)溶劑中，在堿性物質(zhì)作用 下，在70~130°C溫度下攪拌反應(yīng)2~25小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液后處理制得式（II)所 示的三聯(lián)苯類化合物。
[0016]
[0017] 式（I)中R\R2各自獨(dú)立為氫或相應(yīng)苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自Cl~ClO 的烷基、Cl~ClO的烷氧基、C6~ClO的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，所述鹵素是指 氟、氯或溴；R 1、R2不全部同時(shí)為H ;
[0018] 優(yōu)選式（I)中的Ri、R2各自獨(dú)立為氫或相應(yīng)苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自甲 基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；R 1、R2不全部 同時(shí)為H。
[0019] 所述式（I)所示的P，y -不飽和酮類化合物與堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1 : 0? 5~2. 0,優(yōu)選為1 :0? 8~L 2。
[0020] 所述的惰性有機(jī)溶劑選自取代苯類、醚類、腈類、酰胺類或亞砜類溶劑，優(yōu)選為下 列之一：甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，更優(yōu)選為甲苯、二氧 六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0021] 所述的惰性有機(jī)溶劑的體積用量以式（I)所示的0，y -不飽和酮類化合物的質(zhì) 量計(jì)為5~20mL/g。
[0022] 所述的堿性物質(zhì)為無機(jī)堿或有機(jī)堿；優(yōu)選為氫氧化鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀或甲醇 鈉，更優(yōu)選為碳酸銫、叔丁醇鉀或甲醇鈉。
[0023] 本發(fā)明的反應(yīng)溫度優(yōu)選90~130°C，更優(yōu)選90~IKTC。
[0024] 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選10~25小時(shí)，更優(yōu)選13~20小時(shí)。
[0025] 所述反應(yīng)液后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī) 層，濃縮除去溶劑后剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚、二氯甲烷體積比1:1的混合溶劑為洗 脫劑，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液減壓蒸餾，干燥得到式（II)所示的三聯(lián)苯類化 合物。
[0026] 本發(fā)明的原料式（I)所示的P，丫 一不飽和酮類化合物可按以下方法制得：式 (III)所示的苯乙炔類化合物與式（IV)所示的苯乙酮類化合物，在二甲基亞砜溶劑中，在 叔丁醇鉀（簡稱t-BuOK)的作用下，KKTC溫度下反應(yīng)1. 5~3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液分 離處理得到式（I)所示的P，y-不飽和酮類化合物。
[0027] 反應(yīng)式如下：
[0029] 式（III)中，R1為氫或苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自Cl~ClO的烷基、Cl~ ClO的烷氧基、C6~ClO的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，優(yōu)選R1為氫或苯環(huán)上的取代 基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種 或兩種以上；
[0030] 式（IV)中，R2為氫或苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自Cl~ClO的烷基、Cl~ ClO的烷氧基、C6~ClO的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，優(yōu)選R1為氫或苯環(huán)上的取代 基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種 或兩種以上；
[0031] 式（III)中的R1和式（IV)中的R2不全部同時(shí)為H。
[0032] 所述式（III)所示的苯乙炔類化合物、式（IV)所示的苯乙酮類化合物、叔丁醇鉀 的物質(zhì)的量之比為1 :1~1. 5 :1~1. 5。
[0033] 所述二甲基亞砜的體積用量一般以式（III)所示的苯乙炔類化合物的質(zhì)量計(jì)為 5 ~50mL/g〇
[0034] 所述式（I)所示的P，y-不飽和酮類化合物的制備方法中，所述反應(yīng)液分離處 理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮除去溶劑后剩余物 用柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比10:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物 的洗脫液，洗脫液減壓蒸餾，干燥得到式（I)所示的P，Y-不飽和酮類化合物。
[0035] 分子多樣性是發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)明人設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)新穎的三聯(lián)苯類 化合物，以研究具有抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物。
[0036] 本發(fā)明提供的式（II)所示的三聯(lián)苯類化合物具有抗腫瘤活性，可用于制備抗腫 瘤藥物。
[0037] 進(jìn)一步，本發(fā)明所述式（II)所示的三聯(lián)苯類化合物可用于制備抗胃癌藥物。
[0038] 更進(jìn)一步，本發(fā)明所述式（11-2)、（11-3)、（11-18)或（11-21)所示的化合物可用 于制備抗胃癌藥物。
[0039] 本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：（1)本發(fā)明提供一種新的三聯(lián)苯類化合物的制備 方法，該工藝反應(yīng)條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。（2)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)單 一，無異構(gòu)體生成。
[0040] 本發(fā)明所提供的三聯(lián)苯類化合物顯示一定的抗腫瘤活性，為新藥篩選及開發(fā)奠定 了基礎(chǔ)，具有較好的實(shí)用價(jià)值。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0041] 下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
[0042] 實(shí)施例的反應(yīng)原料按以下方法制得：化合物（1-2)的制備
[0043] 在試管反應(yīng)器中加入0. 1793g (0. 74mmol) 3, 4-二甲氧基-6-溴苯乙炔， 0? 0981g(0. 82_〇1)苯乙酮，0? 0955g(0. 85mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在 100°C 的油浴中加熱 I. 5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離（洗脫 劑為石油醚：乙酸乙酯=10:1，V :V)，得目標(biāo)化合物0. 0975g，收率37%。M. p. 158-160°C
[0044] 化合物（1-3)的制備
[0045] 在試管反應(yīng)器中加入0.5635g(2. 34mmol) 3, 4-二甲氧基-6-溴苯乙炔， 0. 467(^(3.11臟〇1)對甲氧基苯乙酮，0.357(^(3.18臟〇1)卜81101(，511110150。在1001€ 的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用 柱層析分離（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=10:1)，得目標(biāo)化合物〇. 2844g，收率31 %。 M. p. 133-134°C
[0046] 化合物（1-4)的制備
[0047] 在試管反應(yīng)器中加入0? 2101g(2. 06mmol)苯乙炔，0? 3123g(2. 08mmol)對甲氧基 苯乙酮，0. 2467g(2. 20mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加熱I. 5h，反應(yīng)結(jié)束后， 加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離（洗脫劑為石油醚：乙酸 乙酯=10:1)，得目標(biāo)化合物 0.3272g，收率 63%。M.p. 114-115°C
[0048] 化合物（1-5)的制備
[0049] 在試管反應(yīng)器中加入0. 2563g(l. 75mmol)對乙氧基苯乙炔，0. 2480g(2. 07mmol) 苯乙酮，0. 2443g(2. 18mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加熱I. 5h，反應(yīng)結(jié)束后， 加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離（洗脫劑為石油醚：乙酸 乙酯=10:1)，得目標(biāo)化合物 0.3074g，收率 67%。M.p. 112-113°C
[0050] 化合物（1-6)的制備
[0051] 在試管反應(yīng)器中加入0. 1674g(l. 03mmol) 3, 4-二甲氧基苯乙炔， 0? 1494g(l. 24mmol)苯乙酮，0? 1440g(l. 28mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在 100°C的油浴中加熱 1. 5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離（洗脫 劑為石油醚：乙酸乙酯=10:1)，得目標(biāo)化合物0. 1293g，收率44%。M.p. 121-122°C
[0052] 化合物（1-7)的制備
[0053] 在試管反應(yīng)器中加入0? 2430g(2. 02mmol)對氟苯乙炔，0? 2503g(2. 08mmol)苯乙 酮，0? 2501g(2. 23mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加熱I. 5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水， 用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 10:1)，得目標(biāo)化合物 0? 2913g，收率 60%。M.p. 107-108°C
[0054] 化合物（1-8)的制備
[0055] 在試管反應(yīng)器中加入CL3116g(2. 28mmol)對氯苯乙炔，0? 2815g(2. 34mmol)苯乙 酮，0. 2993g(2. 67mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加熱I. 5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水， 用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 10:1)，得目標(biāo)化合物 0.4262g，收率 73%。M.p. 123-125°C
[0056] 化合物（1-10)的制備
[0057] 在試管反應(yīng)器中加入0? 2515g(l. 93mmol)對乙基苯乙塊，0? 2704g(2. 25mmol)苯 乙酮，0. 2539g(2. 26mmol)t-Bu0K，5ml DMS0。在100°C的油浴中加熱I. 5h，反應(yīng)結(jié)束后，加 水，用二氯