水溶性MnS納米顆粒的制備方法及該納米顆粒作為磁共振成像造影劑的用圖
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學合成領域，具體而言，涉及一種水中均勻分散的MnS納米顆粒的制備方法，以及該MnS納米顆粒作為磁共振成像造影劑的用途。
【背景技術】
[0002]磁共振成像(MRI)是醫學領域中一項重要的影像診斷技術，該技術利用磁共振現象從人體中獲得電磁信號，并構建出人體結構信息，進而診斷疾病。由于一些順磁和超順磁粒子中電子自旋產生的舉辦磁場能夠改變其臨近的氫核的磁共振弛豫時間！\和T 2，并且這些粒子在組成不同的地方聚集的濃度較高，所以通常用作造影劑來提高核磁共振成像的對比度。
[0003]目前商品化的MRI造影劑主要是含Gd、Mn的配位大分子類化合物，例如馬根維顯(Gd-DTPA)、莫迪斯(Gd-BOPTA)、泰樂影(Mn-DTOP)等。但是它們的造影性能與安全性能有待進一步提高，因此近年來人們開始研究新型的納米磁共振造影劑。例如Md.Wasi Ahmad等人報道了 Gd2O3納米顆粒的制備和作為造影劑的應用(potential dual imaging nanoparticle:Gd203nanoparticle, scientific reports,do1:10.1038/srep08549, 2015 年 2月24日)。然而Gd具有較高的毒性，容易引發系統性腎原纖維化疾病和腎原纖維化皮膚病。為此，基于Mn的低毒性納米造影劑有望取代含Gd的造影劑，如CN102614533A中報道了一種水溶性MnO造影劑的制備方法和應用，J.Xiao等人報道了 Mn3O4作為造影劑的應用(ultrahigh relaxivity and safe probes of manganese oxide namoparticles forin vivo imaging, scientific reports, do1:10.1038/srep03424, 2013 年 12 月 5 日)。CN104225629A中公開了一種謂必3的造影劑的制備方法及用途。
[0004]然而上述現有技術中含錳納米造影劑仍然存在弛豫效率和穩定性較較低的現狀，因此研究制備毒性小、弛豫效率高、穩定性好的T1造影劑仍然是化學領域和醫學領域共同面臨的挑戰之一。
【發明內容】
[0005]本發明的一個目的在于提供一種水中均勻分散的MnS納米顆粒的制備方法，所述制備方法包括以下步驟:
[0006]步驟1:將摩爾比為1:3的MnCl2和硫代乙酰胺加入容器中，然后順次加入辛醇、辛胺、丙酮和油酸作為反應溶劑，攪拌混合均勻。之后移入反應釜的聚四氟乙烯內襯中，充氮氣2至30分鐘，排除內襯里的空氣。擰緊釜蓋后將反應釜放入到100-200°C的電熱鼓風干燥箱中，并保持30分鐘至6小時。反應完成后取出反應釜自然冷卻到室溫狀態，將反應釜中的反應物離心，去除上清液，得到了 MnS沉淀。
[0007]其中基于I摩爾的MnCl2，作為反應溶劑的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的總體積為20L-100L。作為溶劑的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的重量比為3:2-4:1-3:0.5-1。
[0008]步驟2:將步驟I中得到的MnS沉淀分散在環己烷中，存放于帶有聚四氟乙烯蓋子的安碚瓶中，搖勻靜置使MnS沉淀均勻分散在環己烷中，形成棕黃色均一、透明狀溶液；其中基于I摩爾的MnS沉淀，環己烷的體積為1L-20L。
[0009]步驟3:將0.1至0.15重量份的二水合檸檬酸鈉溶解在10重量份的二次水中，配制成檸檬酸鈉的水溶液；取0.5-1重量份的步驟2中得到的MnS的環己烷溶液，加入到檸檬酸鈉的水溶液中，在80至90°C下劇烈攪拌5至20分鐘，將MnS由有機相轉移到水相中，同時并蒸發掉環己烷，得到黃色均一透明的MnS分散的水溶液。
[0010]優選地，根據本發明的均勻分散的MnS納米顆粒的制備方法，其中在步驟I中電熱鼓風干燥箱溫度為120-180°C，反應釜保持I小時至5小時；其中基于I摩爾的MnCl2，作為反應溶劑的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的總體積優選為30L-70L ;作為溶劑的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的重量比為3:3:1-3:0.5-1 ο
[0011]步驟2中基于I摩爾的MnS沉淀，環己烷的體積為5L-15L。
[0012]優選地，根據本發明的均勻分散的MnS納米顆粒的制備方法，其中在步驟I中在電熱鼓風干燥箱中反應釜保持I小時至3小時；其中基于I摩爾的MnCl2，作為反應溶劑的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的總體積為優選為35L-60L，最優選為50L ;作為溶劑的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的重量比優選為3:3:3:1。
[0013]步驟2中基于I摩爾的MnS沉淀，環己烷的體積為7L-12L，最優選為10L。
[0014]本發明的另一個目的在于提供一種由上述方法制備的水中均勻分散的MnS納米顆粒。
[0015]本發明的另一個目的在于提供MnS納米顆粒作為新型的磁共振造影劑的用途。
[0016]有益效果
[0017]根據本發明的MnS納米顆粒作為MRI造影劑具有低的毒性、高縱向弛豫效率高度穩定性，以及良好的成像效果。
【附圖說明】
[0018]圖1為根據實施例1中步驟2得到的MnS沉淀的XRD圖譜；
[0019]圖2a和圖2b為根據實施例1中步驟2得到的MnS沉淀的不同放大倍數的TEM照片;
[0020]圖3為根據實施例1中步驟2得到的MnS沉淀的SEM照片；
[0021 ] 圖4為根據實施例1中步驟2得到的MnS沉淀的XPS圖譜；
[0022]圖5a為根據實施例1中步驟2得到的MnS沉淀的SAED圖，5b為根據實施例1中步驟2得到的MnS分散在環己烷中的光學圖片，圖5c為根據實施例1中步驟2得到的MnS納米顆粒的HRTEM圖，圖5d為根據實施例1中步驟2得到的MnS納米顆粒的EDX圖譜；
[0023]圖6為根據實施例1中步驟3得到的經過相轉移后的MnS納米顆粒的TEM照片；
[0024]圖7a和圖7b分別為根據實施例1中步驟2得到的MnS納米顆粒(相轉移前)和步驟3得到的MnS納米顆粒(相轉移后)的IR光譜圖；
[0025]圖8a和圖8b分別為MnS納米顆粒在水溶液和BSA溶液中的縱向弛豫率的測量圖；
[0026]圖9a和圖9b分別為MnS納米顆粒的水溶液和BSA溶液的加權成像圖片；
[0027]圖10為a -MnS納米顆粒的細胞毒性測試圖；
[0028]圖1la和圖1lb分別為造影劑老鼠體內腎臟和肝臟造影及代謝過程的動態圖片；
[0029]圖12為顯影增強效果的定量圖；
[0030]圖13為根據對比實施例1得到的MnS沉淀的TEM照片；
[0031 ]圖14為根據對比實施例2得到的MnS沉淀的TEM照片；
[0032]圖15為根據對比實施例3得到的MnS沉淀的TEM照片。
【具體實施方式】
[0033]根據本發明的均勻分散的MnS納米顆粒的制備方法，其中在步驟I中采用辛醇、辛胺、丙酮和油酸作為反應溶劑，所述辛醇、辛胺、丙酮和油酸的重量比為3:2-4:1-3:0.5-1，優選為3:3:1-3:0.5-1，更優選為3:3:3:1。所述辛胺具有一定的還原性，所述油酸為表面活性劑。通過調節各種組分的比例可以影響產品的形貌，例如當辛醇:辛胺:丙酮:油酸為3:5:3:2和3:5:3:4時，甚至無法得到MnS沉淀，這說明辛胺為MnCl2和硫代乙酰胺的反應提供了還原性的反應條件，并且當辛胺過量時，反而妨礙了反應的進行，即使通過加大作為表面活性劑的油酸用量，也無法使反應順利進行。然而當不含有辛胺時，雖然可以得到MnS沉淀，但顆粒粒徑過大，且不能形成形貌規整的顆粒，因此適當的辛胺還原性反應條件對本發明的反應的順利進行非常重要。
[0034]其中油酸為表面活性劑，當反應溶劑中不包含油酸時，反應產物MnS沉淀團聚嚴重，且顆粒粒徑不夠均勻。
[0035]另外，步驟I中反應溫度為100-200°C，優選為120_180°C。當反應溫度過高時，顆粒團聚嚴重，且后期在環己烷中不易分散；而反應溫度低于100°C時，反應不能完全進行。
[0036]因此通過作為反應溶劑的各組分的配比以及例如反應溫度和反應時間等反應條件，可以控制最終產物的形貌