果糖或其藥物組合物及其制備與在制備抗癲癇藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物，具體涉及藥物的制備與新用途，尤其涉及果糖或其藥物組合物 及其制備與在制備抗癲癇藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 癲癇是一種腦部疾患，其特點是持續存在能產生癲癇發作的腦部持久性改變，并 出現相應的神經生物學、認知、心理學以及社會學等方面的后果。全球約有7000萬癲癇患 者，其中90%以上的位于低、中等收入國家，發病率僅次于偏頭痛、腦卒中、老年癡呆，而且 成為一種常見的可影響各年齡段人群的慢性疾病，尤其在兒童期和青壯年期。據流行病學 調查，癲癇的患病率逐年升高，對個人、家庭、社會造成極大的危害和影響，目前癲癇已成為 困擾人類健康和社會發展的復雜性神經系統疾病。
[0003] 由于癲癇的發病部位在腦部，治療藥物需要到達腦內才能發揮其抗癲癇作用，但 藥物進入大腦通常受到血腦屏障的阻礙，從而限制藥物抗癲癇藥效的發揮。因此，促進藥物 透過血腦屏障，提高藥物在腦中的濃度是有效發揮藥物抗癲癇作用的重要方法。目前癲癇 的治療主要包括藥物治療、手術治療、基因治療、心理治療、飲食治療等。手術治療癲癇是有 創療法，存在一定的風險，故應充分掌握手術適應癥，排除可能帶來的風險，難度較高。隨 著新一代的基因測序技術的發展，基因治療多受關注，但對基因研究的前景又是半信半疑， 更是風險投資，因此這需要學術界更多努力。藥物治療主要包括傳統抗癲癇藥（苯妥因鈉、 丙戊酸鈉、卡馬西平等）和新型抗癲癇藥，主要是通過抑制癲癇病灶的異常放電達到控制 或抑制癲癇發作的目的，由于這種活動抑制作用也影響正常神經細胞的電活動，所以現有 的抗癲癇藥物多有嚴重的不良反應和副作用，比如認識損害，情緒變化和神經內分泌紊亂 等，癲癇是一種慢性疾病，通常需要長期用藥，這樣毒副作用就更為突出了。特別的是，癲癇 患者常常表現為智力水平的降低，現有的抗癲癇藥物的認知毒性對癲癇患者特別是青少年 患者無疑是雪上加霜。因此，臨床上迫切需要療效好、毒副作用小和作用機制獨特的新型抗 癲癇藥物
[0004] 果糖是最常見的六碳酮糖，分子式：C6H1206，結構簡式：CH20H(CHOH)3C0CH20H。果糖 是一種提煉自各種水果和谷物，全天然的新糖類，因不易導致高血糖，也不易產生脂肪堆積 而發胖，更不會產生齲齒等優點，其用途逐漸被人們所發現，目前已經將果糖應用于食品、 醫藥、保健品生產中。目前，果糖注射液作為一種靜脈輸注營養液，代替葡萄糖廣泛應用于 糖尿病患者，對于慢性肝病患者，仍然可以進行果糖的吸收代謝，供給身體能量。果糖注射 液對于外科手術補充蛋白的流失，對于妊娠惡阻、胃炎、胃潰瘍、皮膚病、小兒發育不良等也 有一定的療效。甘油果糖注射液是一種新型的高滲注射液，用于治療腦出血、腦損傷，是臨 床降低顱內壓、消除腦水腫的一線藥物。甘油果糖注射液能有效降低顱內壓，消除腦水腫， 使病人早日清醒，減輕致殘。
[0005] 中國專利申請201010240259. 5中公開了一種果糖組合藥物、或果糖二磷酸鈉組 合藥物，果糖組合藥物及果糖二磷酸鈉組合藥物用于休克、冠心病心絞痛急性心肌梗死及 心急缺血、心力衰竭、周圍血管病變、急性成人呼吸窘迫癥、麻醉意外、危重患者胃腸外營養 療法，心腸外科體外循環及多次輸血患者的輔助治療等。并未說明具有抗癲癇作用。
[0006] 申請號為CN103599115A的中國專利申請所公開的一種組合物在制備抗癲癇藥 物中的應用，提供了一種含1，6-二磷酸果糖、果糖和冰片的組合物在制備抗癲癇藥物中的 應用，該專利說明果糖和冰片能通過不同的機制提高腦內1，6-二磷酸果糖（果糖二磷酸 鈉，）水平，二者聯合對促進主藥1，6-二磷酸果糖進入腦內相得益彰，從而進一步增強主藥 1，6-二磷酸果糖鈉的治療癲癇療效，但該專利并沒有描述果糖具有抗癲癇作用。本發明人 利用LiCl-Pilo(氯化鋰-匹羅卡品）致癲癇大鼠模型對果糖、果糖二磷酸鈉、丙戊酸鈉緩 釋片、果糖二磷酸+果糖（1:1)、果糖二磷酸+果糖（2:1)對5種不同藥物進行盲法藥效學 試驗，發現果糖的抗癲癇作用明顯優于其他藥物，因此可以進一步研究開發為抗癲癇的藥 物。此外，現有技術的果糖制劑，易引起腹痛、腹瀉；果糖靜注易導致乳酸中毒和血中尿酸過 多，偶有死亡發生，還有過敏、注射疼痛、藥物致發熱等不良反應，因此亟待改進果糖制劑及 其制備。
【發明內容】
[0007] 本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計毒性小、服用方便 的果糖藥物組合物，并進一步研究果糖在制備抗癲癇藥物中的新用途。
[0008] 本發明提供了果糖在制備抗癲癇藥物中的應用。
[0009] 本發明人利用LiCl-Pilo致癲癇大鼠模型對果糖、果糖二磷酸鈉、丙戊酸鈉緩釋 片、果糖二磷酸+果糖（1:1)、果糖二磷酸+果糖（2:1)5種不同藥物進行盲法藥效學試驗。
[0010] 下列試驗以丙戊酸鈉為陽性對照藥。
[0011] a組是癲癇治療果糖二磷酸鈉組：用果糖二磷酸鈉灌胃治療（ig)。b組是癲癇治 療果糖組：用果糖灌胃治療。c組是癲癇治療果糖二磷酸鈉+果糖（1:1)組：用果糖二磷 酸鈉+果糖（1:1)灌胃治療。d組是癲癇治療果糖二磷酸鈉+果糖（2:1)組：果糖二磷酸 鈉+果糖（2:1) 200mg/kg+果糖100mg/kgig。e組是癲癇治療丙戊酸鈉組：用丙戊酸鈉治 療。f組是癲癇模型組：用生理鹽水（NS)灌胃。*表示與NS組T檢驗p〈0. 05, #表示與丙 戊酸鈉組T檢驗p〈0. 05。從整體實驗結果顯示，丙戊酸鈉組與生理鹽水組有明顯區別，T檢 驗p〈〇. 05,并且丙戊酸鈉初期起效明顯后期藥效降低與已知研究報道相符，證明本次試驗 造模成功，數據具有可信性。給藥后3天5個給藥組的發作程度均與生理鹽水組有顯著性 差異，p〈0. 05,但與丙戊酸鈉組無明顯差異。給藥后5天5個給藥組的發作程度均與生理鹽 水組有顯著性差異，p〈0. 05,并且果糖組、果糖二磷酸鈉+果糖（2:1)組皆與丙戊酸鈉組有 明顯差異，果糖組藥效優于丙戊酸鈉組，果糖二磷酸鈉+果糖（2:1)藥組藥效劣于丙戊酸鈉 組。給藥后15天5個給藥組的發作程度均與生理鹽水組有顯著性差異，p〈0. 05,并且果糖 二磷酸鈉組、果糖組、果糖二磷酸鈉+果糖（1:1)組藥效皆明顯優于丙戊酸鈉組，果糖組藥 效最優，果糖二磷酸鈉組、果糖二磷酸鈉+果糖（1:1)組次之。給藥后28天5個給藥組的 發作程度均與生理鹽水組有顯著性差異，P〈〇. 05,僅有果糖組藥效明顯優于丙戊酸鈉組。
[0012] 試驗結果說明果糖的抗癲癇作用明顯優于其他藥物。
[0013] 下列試驗進一步說明：
[0014] 通過果糖、果糖二磷酸鈉及復方（果糖二磷酸鈉+果糖）對匹羅卡品致SD大鼠癲 癇的發作率的影響。丙戊酸鈉為陽性對照藥。結果顯示，果糖對匹羅卡品致大鼠癲癇發作 率的影響優于其他各給藥組。
[0015] 果糖、果糖二磷酸鈉及復方（果糖二磷酸鈉+果糖）對匹羅卡品致SD大鼠癲癇的 死亡率的影響。丙戊酸鈉為陽性對照藥。結果顯示，動物死亡率于給藥后三天均不高，說明 藥物無顯著損傷性毒性，后期死亡不排除反復自發做應激反應強烈或灌胃后反應導致。
[0016] 果糖、果糖二磷酸鈉及復方（果糖二磷酸鈉+果糖）對匹羅卡品致SD大鼠癲癇的 存活率的影響。縱坐標為存活率，橫坐標為給藥時間，丙戊酸鈉為陽性對照藥。結果顯示， 果糖對匹羅卡品致大鼠癲癇存活率的影響優于其他各給藥組。
[0017] 上述試驗結果進一步顯示果糖對匹羅卡品致大鼠癲癇發作率的影響優于其他各 給藥組，果糖對匹羅卡品致大鼠癲癇存活率的影響優于其他各給藥組，藥物無顯著損傷性 毒性。
[0018] 并且說明果糖比果糖二磷酸鈉以及單獨使用果糖比果糖與果糖二磷酸鈉組合藥 物的抗癲癇效果更優。
[0019] 因此，果糖可用于制備抗癲癇的藥物。
[0020] 本發明所述抗癲癇的藥物為由作為活性成分的果糖與藥用輔料組成的果糖藥物 組合物。
[0021 ] 所述果糖藥物組合物包括口服制劑或注射劑。
[0022] 本發明的另一目的是提供了一種果糖藥物組合物，所述果糖藥物組合物由果糖作 為活性成分與藥用輔料組成。
[0023] 本發明所述果糖藥物組合物為果糖咀嚼片、果糖顆粒劑、果糖片、果糖氯化鈉注射 液、果糖注射液。
[0024] 本發明所述果糖藥物組合物（口服制劑），其中果糖含量為70% -75%。
[0025] 本發明所述果糖藥物組合物（口服制劑），由下列重量百分配比的成分組成：
[0026] 果糖 55%-80% 稀釋劑 15%-30%: 粘合劑 1%-10%: 崩解劑 1%-lM* 潤滑劑 0, 1%-10% ?
[0027] 優選的，本發明所述果糖藥物組合物由下列重量百分配比的成分組成：
[0028] 果糖 65%-稀釋劑 1通-2.5% 粘合劑1%_5% 崩解劑 2%-8% 潤滑劑0. 5%-5% ,
[0029] 更優選的