一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領域，特別是指一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法。
【背景技術】
[0002] 單硝酸異山梨酯是長效硝酸酯類抗心絞痛藥物，六十年代發(fā)現于硝酸異山梨酯的 體內代謝物中。八十年代由德國Bochringer Cnbh首先推入市場，其后在歐美十多個國家 先后上市，并廣泛用于臨床。我國于1988年進口該藥，收到廣大患者的普遍歡迎。單硝酸 異山梨酯基本性狀：白色結晶或結晶性粉末，無臭。在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在 水中微溶。單硝酸異山梨酯適應于冠心病的長期治療；心絞痛的預防；心肌梗死后持續(xù)心 絞痛的治療；與洋地黃和/或利尿劑聯合應用，治療慢性充血性心力衰竭；冠心病的長期治 療和預防心絞痛發(fā)作，也適用于心肌梗死后的治療。
[0003]目前市場上現有的單硝酸異山梨酯注射劑在長期存放過程中，單硝酸異山梨酯易 發(fā)生降解，導致制劑的含量下降和有關物質增多，產生這種現象的原因在于單硝酸異山梨 酯容易在酸性或堿性環(huán)境中水解，為抑制單硝酸異山梨酯的水解，生產廠家在注射劑中添 加了丙二醇、甘油等作為穩(wěn)定劑，但穩(wěn)定劑的用藥安全性沒有充分的保障，同時由于需要高 溫滅菌，產品的穩(wěn)定性不好，在滅菌后有關物質增加明顯，而且在貯存過程中，藥物的水解 不可避免，由此導致單硝酸異山梨酯的質量很不穩(wěn)定，保存期限因此具有較大波動范圍，臨 床使用風險較大。
【發(fā)明內容】
[0004] 鑒于此，本發(fā)明提供一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，制備過程更 加規(guī)范，適于推廣，得到的注射用單硝酸異山梨酯凍干粉品質高，穩(wěn)定性好，臨床使用安全 性高。
[0005] 為解決上述技術問題，本發(fā)明的技術方案是：
[0006] -種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，包括步驟：S1配方準備、S2藥液 配制、S3灌裝、S4冷凍干燥和S5包裝，其中步驟S4冷凍干燥包括：
[0007] 對藥液B進行第一次降溫，第一次降溫速度為0. 4~0. 6°C /min，使藥液B從室溫 降至-32~-38°C，并保溫2~4小時；
[0008] 開啟真空泵抽真空，真空度為10~15帕；
[0009]對藥液B進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 15~0. 2°C /min，使藥液B逐漸 升溫至〇°C，并在0°C保溫至冰晶消失后2~4小時；
[0010] 對藥液B進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 1~0. 15°C /min，使藥液B逐漸 升溫至22~28°C，并保溫2~4小時。
[0011] 進一步的，所述S1配方準備中，每1000支所述注射用單硝酸異山梨酯凍干粉藥物 組成物，其配方組成為：
[0012] 單硝酸異山梨酯 25g 甘露醇 200g 注射用水（65°C) 1040ml 藥用活性炭 3g
[0013] 進一步的，步驟S2藥液配制包括：
[0014] S2-1:稱取適量注射用水加入配液罐中并將其冷卻至室溫；
[0015] S2-2:加入配置量的單硝酸異山梨酯和甘露醇，攪拌至完全溶解得到藥液A;
[0016] S2-3、用氫氧化鈉溶液調節(jié)藥液A的pH值，補加注射用水至全量，攪拌均勻；
[0017] S2-4:加入配置量的活性炭，攪拌均勻；
[0018] S2-5:過濾脫炭；
[0019] S2-6:檢驗合格后再次過濾得到合格藥液B。
[0020] 進一步的，所述步驟S2-1中，稱取配置量的50~80%注射用水加入配液罐中并將 其冷卻至室溫。
[0021] 進一步的，所述步驟S2-3中，用0. 5mol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)藥液A的pH值至 5. 8 ~6. 2〇
[0022] 進一步的，所述步驟S2-5中，先后依次經過0. 45 y m微孔濾芯進行過濾脫炭，和經 過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾脫炭。
[0023] 進一步的，所述步驟S2-6中，檢驗合格后再經過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾，得到 合格藥液B。
[0024] 進一步的，所述步驟S3灌裝包括：調整分裝機至規(guī)定刻度，將藥液A灌裝于玻璃瓶 中，壓半膠塞。
[0025] 進一步的，所述步驟S4冷凍干燥還包括對冷凍干燥機進行壓力試驗合格后壓全 膠塞出箱，凍干結束。
[0026] 進一步的，所述步驟S5包裝包括：扎鋁蓋、燈檢、包裝后入庫。
[0027] 與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0028] 本發(fā)明提供一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法，通過對工藝步驟的調 整，如升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數的精確控制，以及多層過濾的控制等， 使得到的注射用單硝酸異山梨酯凍干粉品質高，穩(wěn)定性好，臨床使用安全性高，制備過程更 加規(guī)范，適于推廣。此外，本發(fā)明的配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導致的副 作用，提高臨床使用安全性。
【附圖說明】
[0029] 圖1是本發(fā)明一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法流程圖；
[0030] 圖2是本發(fā)明一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法實施例一步驟S2流 程圖；
[0031] 圖3是本發(fā)明一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉的制備方法實施例一步驟S4流 程圖。
【具體實施方式】
[0032] 為更好地理解本發(fā)明，下面通過以下實施例對本發(fā)明作進一步具體的闡述，但不 可理解為對本發(fā)明的限定，對于本領域的技術人員根據上述
【發(fā)明內容】
所作的一些非本質的 改進與調整，也視為落在本發(fā)明的保護范圍內。
[0033] 實施例一
[0034]如圖1流程圖所示，根據本發(fā)明提供的方法，一種注射用單硝酸異山梨酯凍干粉 的制備方法，包括步驟：S1配方準備、S2藥液配制、S3灌裝、S4冷凍干燥和S5包裝，其中，
[0035] S1配方準備：
[0036] 每1000支所述注射用單硝酸異山梨酯凍干粉藥物組成物，其配方組成為：
[0037] 單硝酸異山梨酯 25g 甘露醇 200g 藥用活性炭 3g 注射用水（65 °C) 1040g
[0038] 本發(fā)明的配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導致的副作用，提高臨床 使用安全性。
[0039] S2藥液配制：
[0040] 如圖2流程圖所示，包括以下步驟
[0041] S2-1、稱取適量注射用水加入配液罐中并將其冷卻至室溫，第一次加入的注射用 水量為配置量的50%;
[0042] S2-2、加入配置量的單硝酸異山梨酯和甘露醇，攪拌至完全溶解得到藥液A;
[0043] S2-3、用0.5mol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至5. 8,補加注射用水至全量，攪拌均 勻，有效抑制了配方的水解，提高藥物的穩(wěn)定性；
[0044] S2-4、加入配置量的活性炭，攪拌30分鐘使其均勻分散；
[0045] S2