四氫吡咯并噻嗪化合物的制作方法
【專利說明】四氫吡咯并噻嗪化合物
[0001] 本發明涉及新型四氫吡咯并噻嗪化合物，涉及包含該化合物的藥物組合物，涉及 使用該化合物治療生理學障礙的方法，和涉及可用于合成該化合物的中間體和方法。
[0002] 本發明為治療阿爾茨海默氏病和涉及淀粉樣β (Αβ)肽、淀粉樣前體蛋白（APP) 的毒害神經和高度聚集肽片段的其他疾病和障礙的領域。阿爾茨海默氏病為影響全世界數 百萬患者的毀滅性神經變性障礙。鑒于當前在市場上核準的藥物，其僅提供對患者的短暫 的癥狀益處，在治療阿爾茨海默氏病中明顯不滿足需要。
[0003] 阿爾茨海默氏病的特征在于腦中A β的產生、聚集和沉積。β -分泌酶（β -位點 淀粉樣前體蛋白裂解酶；BACE)的完成或部分抑制已經示出在小鼠模型中對斑塊相關和斑 塊依賴性病理學具有顯著影響，暗示在Αβ肽水平的甚至小的降低也可能導致斑塊載量和 突觸缺陷的長期顯著的降低，因此提供顯著的治療益處，特別是在治療阿爾茨海默氏病中。
[0004] US 2009/0209755公開了具有BACE抑制活性的稠合氨基二氫噻嗪衍生物，并 進一步公開作為用于由Αβ肽導致的神經變性疾病例如阿爾茨海默氏病類型的癡呆的 可用的治療劑。另外，J； 丑(46)，第16507-16516頁（2011)公開了
[5] -4-(2, 4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基）-4-甲基-5, 6-二氫-4f [1，3]噻嗪-2-基胺， 一種口服給藥的CNS-活性BACE抑制劑。
[0005] 期望具有足夠CNS滲透潛能的BACE抑制劑提供對A β肽介導的障礙例如阿爾茨 海默氏病的治療。本發明提供作為BACE的有效抑制劑的某些新型化合物。另外，本發明提 供具有CNS滲透的某些新型化合物。
[0006] 因此，本發明提供式I化合物：
或其藥學上可接受的鹽。
[0007] 本發明還提供治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，包括對需要此類治療的患者給 予有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0008] 本發明還提供預防患者從輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病的方法，包括 給予需要此類治療的患者有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0009] 本發明還提供抑制患者BACE的方法，包括為需要此類治療的患者給予有效量的 式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0010] 本發明還提供抑制BACE-介導的淀粉樣前體蛋白裂解的方法，包括為需要此類治 療的患者給予有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0011] 本發明還提供用于抑制Αβ肽產生的方法，包括為需要此類治療的患者給予有效 量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0012] 此外，本發明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療，特別是用于治 療阿爾茨海默氏病或用于預防輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病。甚至此外，本發 明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療阿爾茨海默氏病的藥物的用途。本 發明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備預防輕度認知功能障礙發展成阿 爾茨海默氏病的藥物的用途。本發明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備抑 制BACE的藥物的用途。本發明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備抑制A β 肽產生的藥物的用途。
[0013] 本發明還提供藥物組合物，包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多 種藥學上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。在具體實施方案中，所述組合物進一步包含一 種或多種其他治療劑。本發明還包括用于合成式I化合物的新型中間體和方法。
[0014] 輕度認知功能障礙已經定義為基于臨床表現和基于表現出經時間輕度認知功 能障礙到阿爾茨海默氏癡呆的患者的發展與阿爾茨海默氏病相關的癡呆的潛在前驅階 段（Morris 等人，ArcA Neurol., 58, 397-405 (2001) ; Petersen 等人，ArcA Neurol., 56, 303-308 (1999))。術語"預防輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病" 包括減慢、阻止、或逆轉患者的輕度認知功能障礙發展成阿爾茨海默氏病。
[0015] 優選化合物為：
或其藥學上可接受的鹽，其中游離堿是特別優選的。
[0016] 本文中使用的術語"治療"或"待治療"包括抑制、減慢、阻止、或逆轉現存的癥狀 或障礙的發展或嚴重度。
[0017] 本文中使用的術語"患者"是指人類。
[0018] 術語"Αβ肽產生的抑制"是指降低患者體內Αβ肽的水平。
[0019] 本文中使用的術語"有效量"是指本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的量或劑 量，其在對患者單劑量或多劑量給藥之后在診斷或治療下提供患者需要的效果。
[0020] 可以容易地由主治診斷醫生作為本領域技術人員通過使用已知技術和通過觀察 在類似情況下獲得的結果確定有效量。在確定對患者的有效量中，主治診斷醫生考慮大量 因素，包括但不限于：患者類型；其大小、年齡、和一般健康狀況；涉及的特定疾病或障礙； 疾病或障礙的參與度或嚴重度；個體患者的響應；給予的特定化合物；給藥模式；給予的制 品的生物利用度特征；選定的給藥方案；伴隨藥物的使用；和其他相關情況。
[0021] 本發明化合物通常在寬劑量范圍內有效。例如，每天劑量通常落入約0. 01至約20 mg/kg體重的范圍內。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可以大于足夠的，而在 其他情況下較大劑量可能伴隨可接受的副作用，因此上述劑量范圍并非意在以任何方式限 制本發明范圍。
[0022] 本發明化合物優選配制成通過使化合物可生物利用的任何途徑包括口服和腸胃 外途徑給藥的藥物組合物。最優選地，此類組合物用于口服給藥。此類藥物組合物和用于 制備它們的方法是本領域中熟知的（參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy,編者，第 21 版，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
[0023] 本領域普通技術人員會理解為本發明化合物能夠以如方案A中所述的互變異構 形式存在。當在本申請中提及本發明化合物的一種特定互變異構體時，理解為包括互變異 構形式和其全部混合物。
[0024] 方案 A
本發明的化合物或其鹽可以通過本領域已知的各種程序制備，它們中的一些在下文的 方案、制備例和實施例中示例。各所述途徑的具體合成步驟可以不同方式合并，或與來自不 同方案的步驟結合，以制備式I化合物或其鹽。以下方案中的各步驟的產物可以通過常規 方法包括萃取、蒸發、沉積、層析、過濾、研磨和結晶回收。
[0025] 為了清楚起見，在下文方案中未指明某些立體化學中心并且已經除去某些取代基 并且并非意在以任何方式限制方案的教導。此外，可以通過本領域普通技術人員在任何 方便的點在合成式I化合物中通過方法例如選擇性結晶技術或手性層析法分離或拆分單 個異構體、對映異構體、或非對映異構體（參見例如J. Jacques等人， Racemates, and Resolutions', John Wiley and Sons, Inc. , 1981,矛口 E. L. Eliel 和 S. H. Wilen, " Stereochemistry of Organic Compounds"，Wiley-Interscience, 1994)。命名"異構體1"和"異構體2"是指分別從第一和第二手性層析洗脫的化合物，并且 如果在合成早期開始手性層析，則將同樣的命名應用于隨后的中間體和實施例。另外，在下 文的方案中所述的中間體含有多個氮保護基。可變保護基在每種情況下可以相同或不同， 取決于進行的特定反應條件和特定轉化。保護和脫保護條件是技術人員所熟知的并記載于 文獻中（參見例如 " Creese ' 6· Protective Groups in Organic Synthesis"，第 \ 版，Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007)。
[0026] 本領域普通技術人員會理解為本發明化合物包含含至少兩個手性中心的核心： 方案B
盡管本發明考慮全部單個對映異構體以及所述化合物的對映異構體的混合物包括外 消旋體，但方案B中示例的具有在標記1和2的碳原子處的絕對構型的化合物為本發明的 優選化合物。
[0027] 本文中使用的縮寫根據WoWcAiazica Jcia, Vol. 17，No. 1，1984定義。其 他縮寫定義如下："APP"是指淀粉樣前體蛋白；"B0C"是指叔丁氧基羰基；"CSF"是指腦 脊液；"DCC"是指1，3_二環己基碳二亞胺；"DIC"是指二異丙基碳二亞胺；"DMEM"是指 Dulbecco氏改性Eagle培養液；"DMS0"是指二甲亞砜；"EDCI"是指1-(3-二甲基氨基丙 基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽；"ee"是指對映體過量；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"Ex"是 指實施例；"F12"是指Ham氏F12介質；"FBS"是指胎牛血清；"FRET"是指熒光能量共 振轉移；"HEK"是指人類胚腎；"HOAc"是指乙酸；"HOAt"是指1-羥基-7-偶氮苯并三 唑；"HOBt"是指1-羥基苯并三唑水合物；"HPLC'是指高效液相色譜；"hr是指一或幾 小時；"IC5。"是指產生試劑的可能的最大抑制響應的50%的試劑濃度；"min"是指一或幾 分鐘；"MTBE"是指甲基叔丁基醚；"PDAPP"是指血小板衍生的淀粉樣前體蛋白；"Pr印" 是指制備型；"RFU"是指相對熒光單位；"Rt"是指保留時間；"RT"是指室溫；"SCX"是 指強陽離子交換；"SFC"是指超臨界流體色譜法；和"THF"是指四氫呋喃。
[0028] 在下文方案中，除非另外指明，否則全部取代基如上文定義。本領域普通技術人員 通常容易地獲得試劑和起始原料。可以通過類似于已知的結構類似化合物的合成的有機和 雜環化學的標準技術和在下文的制備例和實施例中記載的程序包括任何新型程序制備其 他。
[0029] 方案 1
方案1描述肟（4)和（8)的形成。肟可以各自用于形成二環異噁唑（5)。如方案1步 驟1和步驟7所示，取代的芳基可以在合成的不同點插入。"PG"為發展成氨基的保護基，例 如氨基甲酸酯和烯丙基。此類基團在本領域中是熟知和理解的。
[0030] 在2-步反應中，可以使用無機堿例如碳酸鉀采用保護的烯丙基胺（2)烷基化（3， 步驟1)具有β氫（1)的酮，然后采用羥胺鹽酸鹽和有機堿例如吡啶在極性質子溶劑例如 乙醇中處理以提供肟（4，步驟2)。然后，所述肟（4)可以通過幾種方法例如在非極性溶劑 例如甲苯或二甲苯中加熱肟（4)在3+2環化中轉化成二環異噁唑（5)以形成二環異噁唑 (5，步驟3)。或者，可以從采用酸例如甲酸處理的縮二甲醇（6)起始以形成醛（7，步驟 4)而形成肟。在步驟5中，醛（7)然后可以采用羥胺鹽酸鹽和堿例如乙酸鈉三水合物轉化 成肟（8)。可以如步驟6中所示使用次氯酸鈉的水溶液從肟（8)形成二環異噁唑（9)。在 步驟7中，保護的二環異噁唑（9)然后與芳族有機鋰試劑或Grignard試劑反應以提供保護 的二環異噁唑（5)。
[0031] 方案 2
方案2示例獲得保護的吡咯并噻嗪（12)的不同途徑。可以采用乙酸中的粉狀Zn或通 過雷尼鎳在極性溶劑例如乙醇中在加壓氫化條件下處理保護的二環異噁唑（5)以提供氨 基吡咯烷甲醇（13，步驟11)。然后，氨基吡咯烷甲醇（13)與苯甲酰基異硫氰酸酯在極性 溶劑例如THF中反應然后添加1，1-羰基二咪唑（CDI)以提供稠合保護的吡咯烷噻嗪（12， 步驟12)。或者，二環異噁唑（5)的胺可以與苯甲酰基異硫氰酸酯反應以提供硫脲（10，步 驟8)，然后在步驟9中異噁唑環可以在乙酸中采用粉狀鋅開環以提供羥基化合物（11)。然 后可以在極性非質子溶劑例如THF或1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺/DCM中采用⑶I處理 該羥基化合物（11)以形成稠合保護啦略燒噻嗪（12，步驟10)。也可以從Mitsunobu反應 例如使用三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)形成稠合吡咯烷噻嗪（12)。
[0032]方案 3
方案3描述吡咯并噻嗪（12)轉化成苯胺（14，步驟13)，其可以然后酰基化，隨后吡咯 烷的脫保護和雜芳化。噻嗪胺的脫保護導致形成式I化合物。
[0033] 在疊氮化物源例如疊氮化鈉存在下在合適的吡咯并噻嗪（12)上進行疊氮基-脫 鹵化。此類疊氮基-脫鹵化反應是本領域中熟知和合適的。可以通過本領域熟知和記載的 氫化條件或通過本領域熟知的還原劑例如LiAlH4、NaBH4、PPh3進行所得疊氮化物中間體還 原成苯胺（14，步驟13)。
[0034] 可以在本領域熟知的酸性條件下將BOC保護的吡咯烷脫保護（步驟14的步驟 1)。然后，可以在采用取代的芳族嘧啶的親核芳族取代（SNAr)中使用有機堿例如二異丙基 乙胺、三乙胺、或Ν，Ν，Ν，Ν'-四甲基胍將脫保護的吡咯烷雜芳化以提供化合物15 (步驟14 的步驟2)。可以在偶聯條件（步驟15的步驟1)下采用