目標質量分析的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及質譜儀和質譜法的方法，所述方法具體來說為串連質譜法。
【背景技術】
[0002] 復雜混合物的目標質譜分析常規地已使用三重四極質譜儀實行。在這些儀器中， 前驅體離子的質荷比范圍由第一四極質量分析儀選擇。前驅體離子在氣體填充的碰撞單元 中分段且隨后由第二四極質量分析儀選擇特定片段。這允許僅濾出所關注的前驅體和對應 片段離子。其進而提供用于目標分析的穩健的定量方法，其中目標是已知的但可能與其它 分析物相比以極低水平存在。
[0003] 由于其操作性質，四極分析儀僅允許傳輸窄的質荷比(m/z)比率窗中的離子。雖然 此m/z比率窗以有時大于50%的效率傳輸且使用具有單個離子靈敏度的次級電子倍增管 (SEM)來檢測，但在分析器棒上丟失全部其它m/z的離子。此浪費的操作妨礙了快速定量分 析，其中在有限時間內合意地分析多個目標化合物。四極質量分析儀必須從一個m/z跳轉到 另一個，其有效工作循環相當低(取決于目標的數目而為〇. 1 %到10% )。
[0004] 由于分子干擾，關于基于四極的感應耦合等離子質譜法(ICP-MS)中的分析物的元 素分析中的準確定量存在進一步困難。
[0005] 對三重四極質譜儀的替代方案是已知的。舉例來說，可執行從全部前驅體的全部 分段的同時獲取以提供單個高分辨率高質量準確性譜。隨后可執行目標m/z比率的離子的 后續搜索。使用軌道捕獲技術的分析儀(例如，由賽默飛世爾科技(賽默飛世爾科技)制造的 Orbitrap?)、傅立葉變換離子回旋共振(FT-ICR)分析儀以及基于飛行時間（T0F)的那些分 析儀視為用于此應用的準確質量分析儀的實例。
[0006] 然而，此些準確質量分析儀對于現代的目標分析實驗具有顯著局限性。舉例來說， 由于檢測電子元件的低發射和局限性，正交加速度T0F分析儀的檢測限制和動態范圍與三 重四極質譜儀相比顯著更差。同時，基于軌道捕獲的分析儀（以及利用鏡像電流檢測的任何 其它分析儀，例如FT-ICR或靜電捕獲器)具有:受鏡像電流檢測限制的靈敏度;受電荷容量 限制的動態范圍；以及受檢測數十到數百毫秒的每一瞬態的必要性限制的速度或工作循 環。作為折中，準確質量分析儀與四極質量過濾器的組合允許全部片段檢測與產生于窄m/z 隔離的經減少動態范圍的那些優點的組合優點。
[0007] 對于兩種高分辨率方法，在現代的氣相色譜法(GC)或超高效液相色譜(UHPLC)中 使質量峰強度的變化系數(CV)最小化的需要限制了跨越可能的窄(0.5-2秒寬)峰的測量點 的數目。現有此些系統的實例在N^ez等人的《用于食品環境分析的快速液相色譜法的新 趨勢》（色譜法期刊A，1228(2012年）298-323頁）中論述。克服這些困難仍是此領域中的挑 戰。
【發明內容】
[0008] 針對此【背景技術】，在第一方面中，本發明提供一種質譜儀，其包括:離子源，其經布 置以產生具有質荷比比率的初始范圍的離子;輔助離子檢測器，其位于所述離子源的下游， 且經布置以接收從由所述離子源產生的所述離子得出的多個(序列）第一離子樣本且確定 所述多個第一離子樣本中的每一者的相應離子電流測量值;質量分析儀，其位于所述離子 源的下游，且經布置以接收從由所述離子源產生的所述離子得出的第二離子樣本且通過所 述第二離子樣本的質量分析而產生質譜數據；以及輸出級，其經配置以基于由所述輔助離 子檢測器確定的所述離子電流測量值而建立與由所述離子源產生的所述離子中的至少一 些相關聯的豐度測量值。
[0009] 在第二方面中，可提供一種質譜儀，其包括:離子源，其經布置以產生具有質荷比 比率的初始范圍的離子;輔助離子檢測器，其位于所述離子源的下游，且經布置以接收從由 所述離子源產生的所述離子得出的第一離子樣本且確定所述第一離子樣本的離子電流;質 量分析儀，其位于所述離子源的下游，且經布置以接收從由所述離子源產生的所述離子得 出的第二離子樣本且通過所述第二離子樣本的質量分析產生質譜數據；以及輸出級，其經 配置以基于由所述輔助離子檢測器確定的所述離子電流而建立與由所述離子源產生的所 述離子中的至少一些相關聯的豐度測量值。雖然參考第一方面說明下文描述的各種額外特 征，但所述特征可相等地適用于第二方面。
[0010] 根據任一方面，所述質譜數據可用以影響所建立的豐度測量值，例如因為可基于 由質量分析儀產生的質譜數據與由輔助離子檢測器確定的離子電流測量值的組合而建立 豐度測量值。另外或替代地，所述質譜數據可用以控制將反應氣體添加到所述輔助檢測器 上游的反應單元以從離子電流測量值移除分子干擾。
[0011] 所述方法可基于以下認識:通過使用例如位于離子源下游的電子倍增管（和任選 地，質量過濾器)等獨立輔助檢測器檢測分析物離子，可以補充和增強使用相對高分辨率分 析儀的相對緩慢目標分析。輔助離子檢測器任選地在質量分析儀的上游。優選地，輔助檢測 器檢測經質量過濾的離子束。
[0012] 來自低質量分辨率(高時間分辨率)輔助檢測器的數據可隨后用于改善高質量分 辨率數據，具體來說通過解卷積或最佳擬合。來自質量分析儀的高質量分辨率數據通常具 備低時間分辨率。因此，通過針對每一質量分析掃描使用多個離子電流測量值，尤其使內 插、解卷積或最佳擬合方法成為可能。有利的是，輔助離子檢測器具有比質量分析儀高的絕 對靈敏度。
[0013] 輔助離子檢測器可經配置以在一時間周期(任選地，預定時間周期）中提供所述多 個離子電流。質量分析儀有利地經布置以在同一時間周期中產生質譜數據的單個集合。隨 后，輸出級可經配置以基于在所述時間周期中產生的質譜數據與在所述時間周期中確定的 所述多個離子電流的組合而建立豐度測量值。因此，輔助離子檢測器可在與針對單個質譜 從質量分析儀產生質譜數據相同的時間尺度內提供多個測量值（即，針對分析物離子完成 質量分析）。輔助離子檢測器可在與質量分析儀產生單個質譜的質譜數據相同的時間周期 中產生至少3、5、10、20、25、30、50、100、200、500或 1000個離子電流。
[0014] 在另一意義中，可有利地考慮輔助離子檢測器經配置以具有高于質量分析儀的質 量分析的平均頻率的離子電流測量的平均頻率。換句話說，輔助離子檢測器可平均比質量 分析儀提供質譜數據(即，完成質量分析)更頻繁地產生離子電流測量值。
[0015] 在又一意義中，可考慮輔助離子檢測器經配置以在所述多個離子電流測量值之間 具有時間間隔的情況下確定所述多個離子電流測量值(其可平均值、平均、中值、模式、最大 或最小值）。隨后，質量分析儀可經配置以在比所述多個離子電流測量值之間的時間間隔長 的持續時間中執行所述第二離子樣本的質量分析。在此意義上，可理解輔助離子檢測器可 比質量分析儀提供質譜數據(即，完成質量分析)更快速地產生離子電流測量值。
[0016] 任選地，所述質譜儀進一步包括質量過濾器，其布置于輔助離子檢測器的上游(且 優選地，質量分析儀的下游）。所述質量過濾器有利地經配置以接收由離子源產生的離子且 發射具有質荷比比率的經減少范圍的離子。所述經減少范圍比所述初始范圍窄。隨后，可從 由質量過濾器發射的離子得出第一和第二離子樣本。
[0017] 優選地，所述質譜儀進一步包括：碰撞單元，其位于離子源（和任選地，質量過濾 器)的下游。在此情況下，所述質譜儀可為串連質譜儀。有益的是，所述碰撞單元經布置以從 由離子源產生的離子中的至少一些產生片段離子。所述碰撞單元可在質量分析儀的上游或 下游，并且因此可在從離子源到質量分析儀的主離子路徑中，離子源與質量分析儀之間的 分支離子路徑中或質量分析儀下游的路徑中，例如"閉端"配置中。
[0018] 在一些實施例中，所述質譜儀進一步包括:離子光學器件，其位于離子源(和任選 地，質量過濾器)的下游。有利的是，所述離子光學器件位于質量分析儀的上游。所述離子光 學器件可經配置以選擇性控制所接收離子的路徑，以使得所接收離子在第一模式中被朝向 輔助離子檢測器引導。這可以若干不同方式實施。任選地，所述離子光學器件經配置以使得 所接收離子在第一方向上進入離子光學器件并且在第一模式中在第二方向上被引導到輔 助離子檢測器，所述第二方向不同于所述第一方向。優選地，所述第二方向正交于所述第一 方向。在此情況下，輔助離子檢測器可包括:轉換打拿極；以及次級電子倍增管(或另一類型 的離子檢測器）。所述轉換打拿極可沿著第二方向位于離子光學器件的第一側上。隨后，次 級電子倍增管(或其它類型的離子檢測器)可位于離子光學器件的與第一側相對的第二側 上。有利的是，所述次級電子倍增管(或其它類型的離子檢測器)可經配置以從所述轉換打 拿極接收次級電子。
[0019] 在優選實施例中，所述離子光學器件包括四極離子導引件。所述四極離子導引件 優選地包括四個棒電極，所述四個棒電極中的每一者的外徑小于所述四個棒電極之間的間 隙中的任一者。
[0020] 在實施例中，所述離子光學器件進一步經配置以選擇性控制所接收離子的路徑， 以使得所接收離子在第二模式中被朝向除輔助離子檢測器外的離子光學裝置引導。在一些 實施例中，所述除輔助離子檢測器外的離子光學裝置是碰撞單元。在其它實施例中，所述除 輔助離子檢測器外的離子光學裝置是質量分析儀。在任何情況下，所述離子光學器件優選 地經配置以使得所接收離子在第一方向上進入離子光學器件并且在第二模式中在第一方 向上被引導。
[0021] 在一些實施例中，在離子光學器件處接收的離子是由離子源產生的離子(即，無任 何分段，但可能已執行質量選擇）。在其它實施例中，所述質譜儀進一步包括:碰撞單元，其 位于離子源(和任選地，質量過濾器）的下游和離子光學器件的上游，且經布置以從由離子 源產生的離子中的至少一些產生片段離子。隨后，在離子光學器件處接收的離子可為在碰 撞單元中產生的片段離子。
[0022] 可在不使用此些離子光學器件的情況下提供實施例。舉例來說，輔助離子檢測器 可位于質量分析儀的下游。隨后，質量分析儀可經配置以選擇性地在第一模式中或第二模 式中操作，在所述第一模式中質量分析儀經配置以用于所接收離子的質量分析，在所述第 二模式中質量分析儀經配置以將所接收離子引導到輔助離子檢測器。舉例來說，如果質量 分析儀是飛行時間類型，那么這可為可能的。
[0023] 任選地，所述質譜儀進一步包括:離子存儲裝置，其位于質量分析儀的上游。所述 離子存儲裝置可經配置以接收供質量分析儀分析的離子，存儲所接收離子且將所存儲離子 中的至少一些排出到質量分析儀。優選地，所述離子存儲裝置經布置以在輸入方向中接收 離子且在不同于輸入方向的輸出方向中排出離子。更優選地，所述輸出方向正交于所述輸 入方向。最優選地，所述離子存儲裝置是彎曲捕獲器。當質量分析儀是軌道捕獲類型時這是 尤其有利的。
[0024] 優選地，所述質量分析儀是高分辨率質量分