高速按需微流體珠滴生成和操控的制作方法
【專利說明】局速按需微流體珠;向生成和?呆控
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的USSN61/798,516的權益和優先權，其全文出于 所有目的W引用的方式并入本文。
[0003] 政府資助的聲明
[0004] 本發明是在政府的支持下根據國家科學基金會(化tional Science Foundation) 授予的資助號ECCS 0901154進行的。政府享有本發明中的某些權利。
【背景技術】
[000引在過去的十年中，微流體系統已經發展成為用來執行高通量化學和生物的有價值 的儀器平臺（deMello(2006)Na1:ure ,442:394-402)。當執行復雜的化學或生物分析時，可控 制地將珠滴合并在分段流動系統中的能力是重要的（Shestopalov等人(2004)Lab Chip，4: 316-321)。遺憾的是，W連續的方式對多個珠滴進行可控合并并不簡單。盡管在微流體系統 中產生的乳液處于熱力學亞穩態，但是由于在界面張力、微通道的表面形狀和如珠滴大小、 珠滴速度和珠滴粘性的流體特性的微小變化，合并的過程并未被證明是可預測的（例如參 見F^ierstman等人（2007)Science, 315:828-832)。
[0006] 珠滴合并在包括連續反應化im等人(2006)Anal.Chem. ,78(23):8011-8019)、細胞 的多步驟操控化e等人(2005)Anal.Chem. ,77(6):1539-1544)、高通量生物鑒定法（Srisa-Art等人(2007)Anal.化em. ,79:6682-6689)等的許多應用中是重要的或必要的。另外，W高 通量的方式合并和分離珠滴或氣泡的能力可影響用于交換化學信息和電子信息的氣泡邏 輯系統的使用（Prakash 和 Gershenfeld(2007)Science, 315(5813): 832-835)。
[0007] 在通常的珠滴合并過程中設及到相對較長的時間和相對較大的空間尺度。例如， 時間尺度可在用于一些化學反應情況下的亞微秒到用于基于細胞陣列的許多小時和甚至 天數的范圍內變化。類似地，例如在待被合并的珠滴之間和在珠滴與相互反應W驅使合并 過程的部件界面之間也存在較大的空間尺度。
[0008] 已經研發出了若干種技術來合并珠滴。運些技術是有源的并且設及如電場的部件 (Priest等人（2006)Appl.Phys. Lett. ,89: 134101 : 1-134101 :3;Ahn 等人（2006) Appl.Phys丄ett. ,88:264105)，或是無源的并且利用流體導管表面特性（Fidalgo等人 (2007)Lab Chip，7(8) :984-986)或結構（Tan等人(2004)Lab Chip，4(4) :292-298)。
【發明內容】
[0009] 在各種實施方案中，提供了（例如，用于集成到微流體系統如忍片實驗室（lab-on-a-chip)系統等中的)微流體珠滴合并部件。在說明性但非限制性的珠滴合并結構包括中央 通道，所述中央通道包括多個元件(例如，微柱陣列），所述多個元件被設置并間隔開W產生 多個橫向通路，所述多個橫向通路將載體流體從流體流引流出去，所述流體流包括包含于 所述載體流體中的第一流體的珠滴;和可變形橫向膜片閥，所述可變形橫向膜片閥被設置 來控制所述中央通道的寬度。不同數目的珠滴的捕獲和合并可由橫向通路和/或形成此類 通路(例如，微柱陣列結構）的元件的間隔和布置、定時和可變形橫向膜片閥的結構大小控 審IJ。可變形橫向膜片(膜片閥）例如在捕獲結構的下游處形成可控制的、尺寸可變的收縮。通 過控制收縮大小和定時，可在離開所述裝置之前捕獲和合并不同數目的珠滴。本發明也提 供了微流體珠滴生成器和包括一個或多個微流體珠滴生成器和/或一個或多個珠滴器合并 結構的裝置。
[0010] 在各個方面，本文設想的發明可包括但不限于，任何一個或多個W下實施方案：
[0011] 在各個方面，本文設想的發明可包括但不限于，任何一個或多個W下實施方案：
[0012] 實施方案1: 一種微流體珠滴合并部件，所述部件包括：中央通道，所述中央通道包 括多個元件，所述多個元件被設置并間隔開W產生多個橫向通路，所述多個橫向通路將載 體流體從流體流引流出去，所述流體流包括包含于所述載體流體中的第一流體的珠滴;和 可變形橫向膜片閥，所述可變形橫向膜片閥被設置來控制所述中央通道的寬度。
[0013] 實施方案2:如實施方案1所述的珠滴合并部件，其中所述膜片閥為氣動致動的橫 向膜片閥。
[0014] 實施方案3:根據實施方案1-2中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述中央通道 的寬度根據在下游通過所述多個橫向通路的距離而減小。
[0015] 實施方案4:根據實施方案1-3中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述橫向通路 的寬度小于在同一位置處所述中央通道的寬度并且小于在中央通道中珠滴的平均直徑。
[0016] 實施方案5:根據實施方案1-4中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述多個元件 包括微柱陣列。
[0017] 實施方案6:根據實施方案1-5中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述閥位于所 述多個元件中最后一個處或其下游。
[0018] 實施方案7:根據實施方案5所述的珠滴合并部件，其中所述微柱陣列包括形成在 下游方向上傾斜的橫向通道的柱對。
[0019] 實施方案8:根據實施方案7所述的珠滴合并部件，其中所述閥位于最后（下游)柱 對處或其下游。
[0020] 實施方案9:根據實施方案1-8中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述柱被配置 來提供從約0. lym到約1 ΟΟμηι范圍的柱間間距。
[0021] 實施方案10:根據實施方案1-8中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述柱被配置 來提供從約0. lym到約1 Ομηι范圍的柱間間距。
[0022] 實施方案11:根據實施方案1-10中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述可變形 橫向膜片閥被配置來在所述多個元件的下游端處形成可控的、尺寸可變的構造。
[0023] 實施方案12:根據實施方案1-11中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述可變形 橫向膜片閥被配置來水平地發生變形。
[0024] 實施方案13:根據實施方案1-11中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述可變橫 向膜片閥被配置來垂直地發生變形。
[0025] 實施方案14:根據實施方案1-13中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述微柱陣 列由選自由玻璃、金屬、陶瓷、礦物質、塑料和聚合物組成的組的材料形成。
[0026] 實施方案15:根據實施方案1-13中任一項所述的珠滴合并部件，其中所述微柱陣 列由彈性材料形成。
[0027] 實施方案16:根據實施方案15所述的珠滴合并部件，其中所述彈性材料選自由聚 二甲基硅氧烷(PDMS)、聚締控塑性體(POP)、全氣聚乙締(a-PFPE)、聚氨醋、聚酷亞胺和交聯 的HO VOL AC敏（苯酪甲醒聚合物)樹脂組成的組。
[0028] 實施方案17: -種微流體珠滴生成器，所述生成器包括:第一微流體通道，所述第 一微流體通道包含第一流體，所述第一流體鄰近于包含第二流體的第二微流體通道，其中 所述第一流體基本上不與第二流體混溶;和空化通道或腔室，其中所述空化通道或腔室的 內容物通過可變形通道壁或腔室壁與所述第一微流體通道的內容物分離，其中所述空化通 道或腔室被配置來容許所述可變形通道壁或腔室壁在所述空化通道或腔室中形成氣泡時 發生變形，和其中所述空化通道或腔室被設置在所述第一微流體通道之上或之下。
[0029] 實施方案18:如實施方案17所述的珠滴生成器，其中所述第一微流體通道經由端 口或通道與所述第二微流體通道流體相通。
[0030] 實施方案19:根據實施方案17-18中任一項所述的珠滴生成器，其中將所述第一微 流體通道的第一部分設置在遠離所述第二微流體通道的第一距離處，并且將所述第一微流 體通道的第二部分設置在遠離所述第二微流體通道的第二距離處，并且所述第二距離小于 所述第一距離。
[0031] 實施方案20:如實施方案19所述的珠滴生成器，其中所述第一微流體通道包括第 Ξ部分，所述第Ξ部分被設置W使得所述第二部分位于所述第一部分與所述第Ξ部分之 間，并且所述微流體通道的所述第Ξ部分位于遠離所述第二微流體通道的第Ξ距離處，并 且所述第Ξ距離大于所述第二距離。
[0032] 實施方案21:根據實施方案17-20中任一項所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的最大寬度從約0.1M1到約500WI1范圍內變化。
[0033] 實施方案22:根據實施方案17-20中任一項所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的最大寬度從約50WI1到約100M1范圍內變化。
[0034] 實施方案23:根據實施方案17-20中任一項所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的寬度大約為100M1。
[0035] 實施方案24:根據實施方案17-23中任一項所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的最大深度從約0.1M1到約500WI1范圍內變化。
[0036] 實施方案25:根據實施方案17-23中任一項所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的最大深度從約40WI1到約80WI1范圍內變化。
[0037] 實施方案26:根據實施方案17-23中任一項所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道和/或所述第二微流體通道的典型深度大約為50WI1。
[0038] 實施方案27:根據實施方案17-26中任一項所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室的典型深度從約1 OOwii到約150WI1范圍內變化。
[0039] 實施方案28:根據實施方案17-27中任一項所述的珠滴生成器，其中所述珠滴生成 器被配置來生成具有體積從約1微微微(atto化到約化L范圍內變化的珠滴。
[0040] 實施方案29:根據實施方案28所述的珠滴生成器，其中所述珠滴生成器被配置來 生成具有體積從約IpL到約15化L范圍內變化的珠滴。
[0041] 實施方案30:根據實施方案17-28中任一項所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室為空化通道。
[0042] 實施方案31:根據實施方案30所述的珠滴生成器，其中所述空化通道提供容許所 述通道的內容物流動并且從而輔助在其中形成的氣泡的消散。
[0043] 實施方案32:根據實施方案17-31中任一項所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室被設置在所述第一微流體通道之上。
[0044] 實施方案33:根據實施方案17-31中任一項所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室被設置在所述第一微流體通道之下。
[004引實施方案34:根據實施方案17-33中任一項所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室包含染料。
[0046] 實施方案35:根據實施方案17-33中任一項所述的珠滴生成器，其中所述空化通道 或腔室包含光吸收性納米顆粒和/或微粒。
[0047] 實施方案36:根據實施方案17-35中任一項所述的珠滴生成器，其中所述第一微流 體通道被配置來在基本上靜態的壓力下提供所述第一流體，W在所述第一流體與所述第二 流體之間產生穩定界面。
[0048] 實施方案37:根據實施方案17-36中任一項所述的珠滴生成器，其中所述第一流