用于預測免疫療法的臨床效果的方法
【技術領域】
[0001] 本申請要求于2013年5月13日提交的日本專利申請號2013-101566的優先權權 益，并且將其整個披露（包括說明書、權利要求書、附圖及摘要）通過引用以其全文結合在 此。
[0002] 本申請涉及一種用于預測WT1肽免疫療法等的臨床效果的方法。
【背景技術】
[0003] 韋爾姆斯氏瘤（Wilms'tumor) 1基因被鑒定為韋爾姆斯氏瘤的負責基因，韋爾姆 斯氏瘤是一種兒童中的腎癌（非專利文獻1和2)，并且該基因編碼一種具有鋅指結構的轉 錄因子。盡管WT1基因起初被認為是腫瘤抑制基因，但是隨后的研究（非專利文獻3-6)顯 示此基因在造血器官腫瘤和實體癌中作為癌基因而非腫瘤抑制基因。
[0004] 最近，已經進行了使用WT1基因產物或其片段的WT1肽免疫療法。為了在免疫療 法后設計長期的治療策略，預測臨床效果的程度在臨床上具有重要意義。因此，令人希望的 是建立一種用于預測臨床效果的高精確方法。 現有技術文獻 專利文獻
[0005] 專利文獻1 :日本專利號3728439 非專利文獻
[0006] 非專利文獻1 :丹尼爾A.哈伯（DanielA.Haber)等人，細胞（Cell). 1990年6月 29 日；61(7):1257-69。 非專利文獻2 :考爾KM(CallKM)等人，細胞（Cell). 1990年2月9日；60 (3) :509-20。 非專利文獻3:門克AL(MenkeAL)等人，細胞學國際綜述（IntRevCytol.).1998; 181:151-212。綜述。 非專利文獻4 :山神T(YamagamiT)等人，血液（Blood). 1996年4月1日； 87(7):2878-84。 非專利文獻5 :井上K(InoueK)等人，血液（Blood). 1998年4月15日； 91(8):2969-76。 非專利文獻6:坪井A(TsuboiA)等人，白血病研究（LeukRes. ).1999年5月； 23(5):499-505〇 非專利文獻7 :藤木F(FujikiF)等人，免疫療法雜志（JImmunother.). 2007年4月； 30(3) :282-93。 發明披露 有待由本發明解決的問題
[0007] 有待由本發明實現的目的包括提供一種用于以更高精確度預測被給予WT1肽疫 苗的受試者的長期臨床效果的方法。有待由本發明實現的目的還包括提供一種用于以更高 精確度預測臨床效果的試劑盒。 用于解決問題的手段
[0008] 諸位發明人已經建立了一種通過使用對應于被給予受試者的WT1肽疫苗的WT1抗 原肽來測量針對WT1肽的IgG抗體的系統，并且從而完成了本發明。具體而言，諸位發明人 已經建立了一種測量針對WT1抗原肽的IgGl、IgG3和IgG4的抗體滴度并且使用其值作為 指標的系統。
[0009] 即，本發明提供了以下： (1) 一種用于預測WT1肽免疫療法中對受試者的臨床效果的方法，該方法包括以下步 驟： a) 使來自該受試者的樣品與一種WT1抗原肽或其變體接觸；并且 b) 檢測該樣品與該WT1抗原肽或其變體的結合，并且由此，測量存在于該樣品中的抗 WT1抗原肽IgG的抗體滴度， 其中該受試者的抗WT1抗原肽IgG抗體滴度的增加意指實現了有利的臨床效果； (2) 根據（1)所述的方法，其中該測量的抗WT1抗原肽IgG抗體的亞類是IgGl、IgG3和 IgG4,并且其中當IgGl和IgG3各自的滴度是IgG4的滴度的兩倍或兩倍以上時確定實現了 有利的臨床效果； (3) 根據（2)所述的方法，其中當IgG3的滴度小于IgGl的滴度的兩倍并且IgGl的滴 度小于IgG3的滴度的兩倍時確定實現了有利的臨床效果； (4) 根據（1)-(3)中任一項所述的方法，其中對開始給予WT1肽疫苗后8至14周的該 抗WT1抗原肽IgG抗體滴度進行測量； (5) 根據⑷所述的方法，其中對開始給予該WT1肽疫苗后12至14周的該抗WT1抗原 肽IgG抗體滴度進行測量； (6) 根據（1)-(5)中任一項所述的方法，其中給予該受試者的WT1肽疫苗由SEQID NO:2-6中任一項的氨基酸序列組成； (7) 根據（1)-(6)中任一項所述的方法，其中該WT1抗原肽包括SEQIDN0:7-71中任 一項的氨基酸序列； (8) 根據（7)所述的方法，其中該WT1抗原肽包括SEQIDN0:20、21、27、31、32、42、43 或57-71中任一項的氨基酸序列； (9) 根據（1)-(8)中任一項所述的方法，其中該樣品是血液樣品、血漿樣品、血清樣品 或尿液樣品； (10) 根據（9)所述的方法，其中該樣品是血清樣品； (11) 根據（1)-(10)中任一項所述的方法，其中該受試者是患有WT1相關疾病的患者； (12) 根據（11)所述的方法，其中該WT1相關疾病是白血病如慢性髓性白血病，造血器 官腫瘤如骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤和惡性淋巴瘤，或實體癌如食道癌、胃癌、結 腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、生殖細胞癌、肝癌、膽道癌、頭頸癌、皮膚癌、肉瘤、腎癌、膀 胱癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、類癌、肺母細胞瘤、肝母細胞 瘤、腦腫瘤以及胸腺癌； (13) 根據（12)所述的方法，其中該WT1相關疾病是復發性惡性膠質瘤、胸腺癌或胰腺 癌；以及 (14) 一種用于進行根據（1)-(13)中任一項所述的方法的試劑盒，該試劑盒包括一種 WT1抗原肽或其變體。 發明效果
[0010] 根據本發明，可以提供一種用于以與常規方法相比更高的精確度預測被給予WT1 肽疫苗的受試者的長期臨床效果的方法。還可以提供一種用于以更高精確度預測臨床效果 的試劑盒。由此，可以更適當地判斷連續給予WT1肽疫苗等的合宜性。 附圖簡述
[0011] [圖1]圖1是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后抗WT1-235肽IgG抗體滴 度在復發性惡性膠質瘤患者中的變化。
[圖2]圖2是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后8-9周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與復發性惡性膠質瘤患者的總體存活率之間的關系。黑色方塊示出了抗 WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽 IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖3]圖3是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與復發性惡性膠質瘤患者的總體存活率之間的關系。黑色方塊示出了抗 WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽 IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖4]圖4是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后8至9周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與復發性惡性膠質瘤患者的無進展存活率之間的關系。黑色方塊示出了抗 WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽 IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖5]圖5是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與復發性惡性膠質瘤患者的無進展存活率之間的關系。黑色方塊示出了抗 WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽 IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖6]圖6是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后8至9周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與WT1肽疫苗給藥在復發性惡性膠質瘤患者中的續用率之間的關系。黑色 方塊示出了抗WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了 抗WT1-235肽IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖7]圖7是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度的增加與WT1肽疫苗給藥在復發性惡性膠質瘤患者中的續用率之間的關系。黑色 方塊示出了抗WT1-235肽IgG抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了 抗WT1-235肽IgG抗體滴度未增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖8]圖8是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體的類型與復發性惡性膠質瘤患者的總體存活率之間的關系。黑色方塊示出了Thl類 型，并且白色方塊示出了非Thl類型。
[圖9]圖9是一幅圖，描繪出開始給予WT1235肽疫苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體的類型與復發性惡性膠質瘤患者的無進展存活率之間的關系。黑色方塊示出了Thl類 型，并且白色方塊示出了非Thl類型。
[圖10]圖10是一幅圖，描繪出當在復發性惡性膠質瘤患者中對開始給予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗WT1-235肽IgG抗體滴度進行測量時Thl類型和非Thl類型的WT1肽 疫苗給藥的對應續用率。黑色方塊示出了Thl類型，并且白色方塊示出了非Thl類型。
[圖11]圖11是一幅圖，描繪出當在復發性惡性膠質瘤患者中對開始給予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗體滴度進行測量時IgGl類型/IgG3類型/IgGl&IgG3類型的對應總體 存活率。黑色方塊示出了IgGl類型，黑色圓圈示出了IgG3類型，并且黑色三角形示出了 IgGl&IgG3 類型。
[圖12]圖12是一幅圖，描繪出當在復發性惡性膠質瘤患者中對開始給予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗體滴度進行測量時IgGl類型/IgG3類型/IgGl&IgG3類型的對應無進 展存活率。黑色方塊示出了IgGl類型，黑色圓圈示出了IgG3類型，并且黑色三角形示出了 IgGl&IgG3 類型。
[圖13]圖13是一幅圖，描繪出當在復發性惡性膠質瘤患者中對開始給予WT1235肽疫 苗后12至14周的抗體滴度進行測量時IgGl類型/IgG3類型/IgGl&IgG3類型的WT1肽疫 苗給藥的對應續用率。黑色方塊示出了IgGl類型，黑色圓圈示出了IgG3類型，并且黑色三 角形示出了IgGl&IgG3類型。
[圖14]圖14是一幅圖，描繪出當在復發性惡性膠質瘤患者中對開始組合給予WT1235 肽疫苗和WT1332 (輔助）肽疫苗后4至8周的抗體滴度進行測量時抗WT1-235肽IgG抗體滴 度增加組/非增加組的WT1肽疫苗給藥的對應續用率。黑色方塊示出了抗WT1-235肽IgG 抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-235肽IgG抗體滴度未 增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖15]圖15是一幅圖，描繪出當在復發性惡性膠質瘤患者中對開始組合給予WT1235 肽疫苗和WT1332 (輔助）肽疫苗后4至8周的抗體滴度進行測量時抗WT1-325肽IgG抗體滴 度增加組/非增加組的WT1肽疫苗給藥的對應續用率。黑色方塊示出了抗WT1-325肽IgG 抗體滴度增加的組（抗體滴度增加組），并且白色方塊示出了抗WT1-325肽IgG抗體滴度未 增加的組（抗體滴度未增加組）。
[圖16]圖16是一幅圖，描繪出當在復發性惡性膠質瘤患者中對開始給予WT1332 (輔 助）肽疫苗后12至14周的抗體滴度進行測量時抗WT1-325肽IgG抗體滴度增加