用于前列腺癌中的放射治療的臨床決策支持（cds）的制作方法
【技術領域】
[0001]本申請總體上涉及臨床決策支持。本申請具體與放射治療(RT)結合應用，并且將具體參考其進行描述。然而，應當理解，本申請還適用于其他使用場景，而不必限于前述應用。
【背景技術】
[0002]在RT中，輻射應用于諸如腫瘤的包含癌組織或惡性組織的靶結構。在這樣做時，健康組織的某些部分被暴露到輻射并且被輻射損傷。RT規劃設法提供足夠高的到靶結構的劑量，同時保持盡量低的到健康組織和臨界結構(例如，腸道和膀胱)的劑量。然而，利用已知的RT規劃的一個問題是其通常沒有關于個體患者的輻射敏感性的輸入。在RT過程期間，一些患者產生劑量上的嚴重副作用，而該劑量在其他患者中引起小的副作用。
[0003]例如，前列腺癌的RT常常引起嚴重急性副作用和后期副作用，例如，腸道和泌尿道的毒性，其對患者的與健康有關的生活質量(QoL)具有嚴重影響。為了測量在患有前列腺癌的男人之中的與健康有關的QoL，開發了擴展的前列腺癌指數綜合(EPIC)。其評估前列腺癌及其治療的疾病特異性的方面，并且包括四個總括領域:泌尿器官、腸道、生殖器官以及激素。EPIC得分越高，與健康有關的QoL越好。
【發明內容】
[0004]本申請提供一種克服上述問題和其他問題的新的和改進的系統和方法。
[0005]根據一個方面，提供了一種用于檢測或預測由輻射治療引發的毒性的方法。從對象接收尿液樣本。使用在所述尿液樣本之內的一個或多個生物標記物來檢測或預測輻射毒性，其中，每個生物標記物對應于多肽。
[0006]根據另一方面，提供了一種用于檢測或預測由輻射治療引發的毒性的系統。所述系統包括被配置用于確定多肽生物標記物存在于尿液樣本中的設備。所述系統還包括至少一個處理器，所述處理器被編程為基于一個或多個多肽生物標記物被確定為在所述尿液樣本中來檢測或預測輻射毒性。
[0007]根據另一方面，提供了用于檢測或預測由輻射治療引發的毒性的生物標記物。所述生物標記物包括特異性于由輻射引發的毒性的多肽。所述多肽包括4478±9Da、6716± 13Da、8293± 17Da、8840± 18Da、10571 ±21Da、2863±6Da 或 6732± 13Da 的質量。
[0008]—個優點在于獲知的個體副作用評估和預測。
[0009]另一優點在于(在敏感性和特異性方面)更可靠的副作用評估和預測。所述預測能夠用于幫助關于使用備選處置、避免在額外副作用易發患者中的輻射增高等的決策。
[0010]另一優點在于尚通量。
[0011]另一優點在于測試自動化。
[0012]另一優點在于無創測試。
[0013]另一優點在于樣本在家收集，其是穩定的并且易于運輸。
[0014]本領域普通技術人員在閱讀和理解以下詳細描述的基礎上將認識到本發明的另外的優點。
[0015]本發明可以采用各種部件和部件的布置，以及各種步驟和步驟的安排的形式。附圖僅出于圖示優選實施例的目的，并且不應被解讀為對本發明的限制。
【附圖說明】
[0016]圖1圖示了針對腸道毒性以實驗方式確定的兩個生物標記物。
[0017]圖2A和圖2B中的每個圖示了針對腸道毒性的生物標記物的強度差。
[0018]圖3圖示了針對泌尿器官毒性以實驗方式確定的五個生物標記物。
[0019]圖4A-E中的每個圖示了針對指示泌尿器官毒性的生物標記物的強度差。
[0020]圖5圖不了放射毒性訓練系統。
[0021]圖6圖不了放射毒性分析系統。
[0022]圖7圖示了用于針對由對疾病的處置引起的放射毒性和/或對放射毒性的易感性來監測患者的例程。
[0023]圖8圖示了治療系統。
【具體實施方式】
[0024]在分子學診斷(MDx)之內，分子產品和細胞產品被用作疾病標記物或用作病理指紋，其能夠用于對疾病的診斷。識別分子產品和細胞產品的一個途徑是質譜(MS)。MS是用于確定分子質量的方法，涉及樣本電離和轉移到氣相。通過在電場中的加速度和在真空中的分離，根據其質量與電荷比率(m/z)將分子離子分離。MS是用于生物樣品(例如，包含蛋白質和肽的血清、尿液以及淋巴液)的準確和靈敏的分析的良好技術。
[0025]電離的一個途徑是基質輔助激光解吸電離(MALDI)。在MALDI中，樣本與所謂的基質共結晶。基質是被大量過剩地添加到樣本的紫外線(UV)吸收芳香化合物。常見的UV吸收基質包括α -氰基-4-羥基肉桂酸(CHCA)和3，5- 二甲氧基_4_羥基肉桂酸(芥子酸)。脈沖UV激光供應用于電離和解吸的能量。基質吸收UV能量并且將其轉移給樣本。通常，使用具有3.7電子伏特m、337納米(nm)波長和4納秒(ns)脈沖的氮(N2)激光。相比之下，不使用基質，對于一個近似12千道爾頓(kDa)的分子要求大約13-14eV以被吸收和電離。使用MALD1-MS，具有超過15道爾頓(kDa)的質量的分子能夠被電離和分析，而沒有可察覺的碎裂。
[0026]為了制備復雜樣本，例如，分子消化液、細胞裂解物以及尿液，對于MALD1-MS，復雜樣本必須被預先分級分離以便消除對分子解吸和電離的抑制，來避免太異質的樣本構成并且避免探測器過載。常見的預先分級分離方法包括液相色譜、電泳、等電聚焦、脫鹽和通過離心法對粒子的去除，以及濃縮或稀釋。常常，執行二維(2D)凝膠電泳。從凝膠中切去感興趣斑點，并且將所述感興趣斑點溶解以用于后續MALD1-MS分析。另一常見布置是液相色譜，所述液相色譜被直接耦合到具有電噴霧電離(ES1-MS)的另一類型的質譜儀，所述另一類型的質譜儀對應于與高分辨率質量分離串聯的低分辨率質量分離。
[0027]對MALDI的增強包括在表面增強的親和力捕捉(SEAC)、表面增強的激光解吸電離(SELDI)中的色譜樣本預先分級分離，以及基質與樣本托板的共價結合。色譜媒介具有使其可能從一種類型(例如，疏水性、親水性、C00、NH3+等)的分子分離另一類型的分子的材料屬性。
[0028]在SELDI中，樣本被帶入與色譜芯片接觸，所述色譜芯片結合樣本分子的子群。為了樣本的制備，個體色譜芯片被安置在特別的支持物(所謂的生物處理器)中，以實現標準的微量滴定板格式。
[0029]通過緩沖液沖洗來去除未結合的分子，并且直接離開色譜表面地執行MALD1-MS測量。基質或者作為在MS測量之前的最后步驟被添加，或者已經被以共價方式結合到芯片表面。觀察到少量的碎裂或無碎裂。作為范例，當使用在SELDI中的疏水性表面時，疏水性分子的子群將被從復雜樣本中取出。為了生物標記物的發現，蛋白質表達剖析以及診斷目的，這對于調查或診斷導致疏水性肽的表達變化的疾病是有用的。
[0030]由于在具有高通量的相對短的處理中樣本被直接集中在色譜表面上，因此SELDI是有利的。能夠在質譜儀中自動地用樣本裝載色譜MS靶、制備色譜MS靶并且分析色譜MS靶。
[0031]從尿液中能夠獲得示出例如早期癌癥或對輻射的宿主響應的診斷質量譜測定蛋白質組模式。潛在的假設是在如尿液的體液中在蛋白質組模式中反映在器官之內的病理變化。這似乎是合理的，這是因為，一般地講，發生在人體中的每一個事件主要由蛋白質以分子方式介導。沿著數萬個不同的蛋白質的化學修飾和切割形式，通過相對的細胞的豐富的數萬個不同的蛋白質表示在進行中的生理事件或病理事件。每一個細胞在其呈現和布置的分子產品中報告其生理狀態。蛋白質和蛋白質片段主動或被動地進入灌注組織的血液循環和淋巴循環和結束在尿液中的子群。
[0032]基于前述內容，下文描述了生物標記物的集合，所述生物標記物能夠用于監測、早期評估以及預測由對前列腺癌的處置引起的放射毒性。放射毒性是由輻射引發的毒性。基于對患者報告的副作用的分級，基于在處方劑量的風險估計、來自醫學成像的形態學特征(例如，從直腸壁到前列腺的距離，腸道填充的分級等)或相當復雜的基于細胞的方法，這樣的監測、預測以及評估通常僅僅是可能的。
[0033]為了針對放射毒性監測患者和/或評估對放射毒性的易感性，生物標記物的MS蛋白質組模式(其指示放射毒性或易感性)與患者的尿液樣本