用于從過程容器汲取液體的裝置和方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于從過程容器汲取液體的裝置和方法。本發明還涉及一種包括 用于從過程容器汲取液體的裝置和用于處理汲取的液體的裝置的系統。
【背景技術】
[0002] 在分析測量技術中，例如在工業化學、生物技術、制藥和食品技術過程中、在實驗 室和在環境監測中使用自動或半自動分析測量系統。這些通常設計成預處理待分析的液體 樣品（可選地，添加了試劑），使得在樣品中存在分析物時，借助于物理方法，例如光學方法 可檢測的化學反應發生。樣品的分析物含量可以例如通過利用來自輻射源的電磁輻射（例 如可見光）照射液體樣品來確定，并且反射的輻射在與樣品相互作用之后被合適的接收器 接收。接收器產生測量信號，該測量信號取決于接收的輻射的強度且樣品的分析物含量可 以從測量信號得出。
[0003] 例如，為了對于工業應用或在實驗室中以自動方式使用分析方法，期望提供以自 動方式執行必要的分析方法的合適的自動或半自動分析測量系統。這種裝置從例如DE 10 2009 029305 AUDE 10 2011 11007011 AUDE 10 2011 075 762 AUDE 10 2011 003 615 A1 和 DE 10 2011 005 957 A1 是已知的。
[0004] 在待分析的液體樣品被供應到分析器之前，樣品通常被預處理，例如，通過過濾進 行預處理。為此，可以使用自動或半自動樣品預處理裝置。
[0005] 在許多情形中，待分析的液體樣品從過程容器（例如介質承載管或反應容器）汲 取。例如，反應容器可以是生物反應器或發酵罐。通過環境的容器的微生物污染和容器含 量通常必須被防止用于在生物過程中在實驗室中使用的過程或用于工業應用。因此，在這 樣的過程中需要無菌取樣。而且，化學過程通常需要在取樣期間和取樣之后被保護免于化 學再污染。
[0006] D. Kuystermans、Mohd A.、M. Al-Rubeai 的文章 "Automated flow cytometry for monitoring CHO cell cultures (用于監測CHO細胞培養物的自動流式細胞儀）"， Methods (方法）56 (3)，2012,第358-365頁，指出用于在生物反應器中的生物過程的更好監 控和控制的（準）實時測量的自動取樣同時防止生物反應器的污染的重要性。這在經受 (現行）藥品生產管理規范（cGMP)指導的應用中具有特定重要性。該文章闡述了某些商業 可利用的取樣裝置，對這種商業可利用的取樣裝置的應用性在這種cGMP應用中尚未說明。
[0007] 國際專利申請W02010/108091A2描述了包括取樣管線的自動取樣裝置，取樣管線 連接過程容器，將利用一個或多個樣品容器從過程容器汲取樣品。液體樣品通過能夠雙向 操作的取樣管線傳輸。在該過程中，栗意圖將液體樣品時時往回沖洗到樣品容器。取樣管 線和樣品容器被氣密密封。開到取樣管線內的通風管道具有除菌過濾器，使得沒有未除菌 的物質可以進入取樣管線。整個取樣裝置應被除菌。
[0008] 然而，該取樣裝置的缺點是不想要的（特別是未除菌的物質）由于將汲取的液體 往回運輸到過程容器內的選擇引起的進入過程容器的潛在危險。例如，如果取樣裝置還沒 有成功地除菌，則該危險存在，或者取樣裝置具有允許未除菌的物質滲透到取樣管線內的 泄漏。
[0009] 德國專利申請DE 10 2006 19 242 A1公開了具有可除菌的取樣閥的取樣裝置和 用于將樣品供應到各種分析器的輸送系統。取樣閥設計成固定在生物反應器的標準發酵罐 適配器上。其具有指定容積的樣品室、前密封元件和后密封元件，其中所述前密封元件經由 連接軸朝向生物反應器內側打開且同時后密封元件抵住樣品室密封。在關閉閥之后，后密 封元件釋放至附接的輸送管線的路徑。
[0010] 盡管DE 10 2006 19 242 A1中描述的裝置很適合于工業過程中的應用，但是其用 途在實驗室中小的發酵罐中，尤其是在過程開發中是有問題的，因為小的發酵罐通常不具 有合適的標準發酵罐適配器來將裝置連接到發酵罐。此外，類似于W0 2010/108091 A2中 公開的裝置，該裝置不具有在取樣閥或相關管線沒有除菌的情況下防止生物反應器污染的 安全機構。
[0011] 德國專利申請DE 102 46 262 A1公開了用于經由借助于負壓的過濾膜從填充有 介質（特別是發酵罐）的容器汲取液體樣品的取樣裝置，其中布置在樣品探針內的過濾膜 由作為無菌邊界的材料制成，并且其中氣體供給管線和樣品排放管線布置在過濾膜的無菌 邊界側。
[0012] 為了在排放管線中輸送液體，通過栗將負壓施加到它。如此傳遞到排放管線內的 液體進一步通過引入過壓氣體（例如壓縮空氣）經由供給管線來運輸，其中氣體在進入樣 品探針之前穿過除菌過濾器。洗滌液體可以經由供給管線在過濾膜的后邊界內時時地傳送 到排放管線。洗滌液體由栗運輸。在洗滌過程之后，壓縮空氣在過濾膜的后邊界內穿過供 給管線引導到排放管線以在液體樣品再次從容器汲取之前移除洗滌液體。
[0013] 在由DE 102 46 262 A1公開的裝置的操作期間，洗滌液體和壓縮空氣在過濾膜 的無菌邊界處到達容器。此處的缺點是與疏水壓縮空氣相反，親水性洗滌液體可以很好地 穿透同樣親水的過濾膜。通過這種質量傳遞，可能的是，洗滌液體稀釋介質，因此影響分析 物含量或者介質與洗滌液體一起被排放，這也可以影響生物過程。而且，在膜中泄漏的情形 中，或者在包含膜的取樣探針內的情形中，此處如果洗滌液體和壓縮空氣由于在管中的泄 漏或除菌過濾器的故障而被污染，非除菌的物質穿透到容器內也可能不被排除。
【發明內容】
[0014] 因此，本發明的目的是提出一種裝置，其意圖從過程容器汲取液體并且保護過程 容器的內含物被保護免于污染，比現有技術已知的抵抗污染和/或再污染一特別是在裝置 中發生的化學或生物污染一的一般裝置達到甚至更大程度，并且該裝置可以連續地監測 該保護措施的維持。
[0015] 該目的通過根據權利要求1的用于從過程容器汲取液體的裝置和根據權利要求 13的用于操作裝置的方法來實現。本發明還涉及根據權利要求20的包括用于從過程容器 汲取液體的裝置和用于處理移除的液體的裝置的系統以及根據權利要求27的用于操作這 種系統的方法。
[0016] 用于從過程容器汲取液體的本發明裝置，包括：
[0017] 第一接受器，其用于接收從所述過程容器汲取的液體；
[0018] 第一液體管線，其將所述過程容器與所述第一接受器連接，并且具有能夠連接到 所述過程容器的第一端和通向所述第一接受器的第二端；以及
[0019] 至少一個第一閥組件，其布置在所述第一液體管線的第一端和第二端之間，并且 適合于選擇性地阻斷或允許液體穿過所述第一液體管線的輸送，
[0020] 其中，所述裝置包括至少一個壓力傳感器，所述至少一個壓力傳感器與所述第一 接受器連接，特別是用于檢測所述第一接受器內的壓力，和/或布置在所述第一液體管線 的第二端，
[0021] 其中，所述裝置設計成在第一操作模式中從所述過程容器向所述第一接受器輸送 液體，
[0022] 以及其中，所述裝置設計成在第二操作模式中阻斷液體從所述過程容器向所述第 一接受器的輸送，其中，所述裝置設計成使得，在所述第一操作模式和所述第二操作模式兩 者中并且只要所述第一液體管線的第一端與所述過程容器連接并且只要所述過程容器必 須被保護免于污染，在所述第一液體管線的第一端的壓力pJP所述第一液體管線的第二端 的壓力？2之間存在大于或等于零，尤其是大于預定的可允許最小值的壓差pi_p2。
[0023] 過程容器此處和下面指的是包含特別是可以是例如在生物或生物化學過程中使 用或產生的介質的待監測的介質的容器。過程容器例如可以是由鋼制成的大型生物反應器 或發酵罐、由一次性膜或玻璃本體制成的生物反應器或發酵罐，特別是用于實驗室應用或 過程開發的發酵罐，或者承載介質的管或軟管管線。優選地，容納在過程容器中的介質要被 保護免于污染，特別是化學或生物污染的化學、生物或生物化學過程的過程介質。
[0024] 過程容器和接受器可以設計成封閉容器，其可選地經由除菌過濾器與壓力均衡開 口或與壓力換能器，例如氣體壓力調節器，連接，氣體壓力調節器設計成控制和/或調節在 容器中的每一個中的壓力至可預定的值。
[0025] 待汲取的液體可以是基本上無顆粒的液體或者也可以是包含顆粒的液體。例如， 顆粒可以是細胞、細胞成分或細胞團塊。
[0026] 布置在第一液體管線的第一端和第二端之間并且設計成選擇性地阻斷或允許穿 過第一液體管線輸送液體的第一閥組件將液體管線分成從過程容器開始直到閥組件的第 一部分和從第一閥組件直到第一接受器的第二部分。閥組件在此和下面指的是提供閥功能 的組件，即使能或停用液體或氣體管線。其可以包括至少一個閥，即，其可以由單個閥形成 或者包括一個或多個閥。除閥之外，閥組件還可包括具有其它功能的另外的部件。這允許中 斷液體從過程容器的移除，其中在第一液體管線的第一端和第二端之間存在的壓差，即，在 第一液體管線的第一端的壓力Pl和第一液體管線的第二端的壓力p2之間形成的壓差pi-p, 大于零或者允許的最小值，甚至在液體的移除中斷時，即第一液體管線被閥組件阻斷時，只 要液體管線的第一端連接到過程容器并且只要過程容器必須被保護免于污染。
[0027] 在第一液體管線的第二節段內側的至少汲取的液體介質通過在包括布置在第一 液體管線的第一端和第二端之間的至少一個第一閥組件是第一液體管線的第一端和第二 端之間的壓差Pl_P2大于零或大于或等于特別是在裝置的第一操作模式和第二操作模式 中正的允許最小值，即，在兩種操作模式中在第一液體管線的第一端的壓力 Pl大于在第一 液體管線的第二端的壓力P2，而穿過第一液體管線的第二部分從過程容器輸送到第一接受 器。這確保介質，特別是在第一液體管線的第二部分內汲取的液體，即在第一閥組件和第一 接受器之間延伸的液體管線的部分中汲取的液體，被輸送離開過程容器并且不返回到過程 容器。因此，過程容器的化學或生物污染被有效地防止，即使其在與第一接受器持續接觸并 且因此由于第一接受器或第一液體管線的第二部分或相關部件的泄漏或缺乏除菌而更易 于污染的第一液體管線的第二部分中發生。
[0028] 允許的最小值可以，特別是，除了零。為了設定壓差的允許的最小值，在第一液 體管線的第一端和第二端占主要的流體靜壓壓力和在第一接受器和過程容器中各自的氣 體壓力是至關重要的。在沒有開始考慮在容器i中占主要的氣體壓力的情況下，一般分 析得出壓差ApHydrail，其由于如圖la中示出的在通向具有液體的容器i的液體管線的端 部的占主要的流體靜壓壓力作用，并且由穿過存在于液體管線中的液體柱的流體靜壓壓力 PHydr。,Lel她g,i和穿過在管線的端部和容器中的液體表面之間在容器i中管線外側的液體柱 的流體靜壓壓力PHydro.BeMlfer.i之間的差引起：
[0029]
[0030] 如果第一容器，例如提到的過程容器1，和第二容器，例如第一接受器9,通過液體 管線2連接，如圖lb中不出的，則有效的流體靜壓壓差ApHydroeff.由ApHydro,i和ApHydro,^ 間的差引起。
[0031]ApHydroeff.一八P Hydro, 1_八PHydro, 2 (2)
[0032] 氣體壓力pG1也在第一容器中占主要以及氣體壓力pG2在第二容器中占主要。在 連接到所述過程容器1(第一容器）的液體管線的第一端占主要的壓力Pl*pei和ApHydroil 之間的差給定，而在連接到所述第一接受器9 (第二容器）的液體管線的第二端占主要的壓 加2相應地由P(；2和ApHydro2之間的差給定。如果確保了第一容器中的氣體壓力pS1和有 效的流體靜壓壓差ApHydrarff.之間的差大于第二容器中的氣體壓力pe2，則在第一液體管線 的第一端和第二端之間的壓差，即Pl_P2，大于零或者大于或等于特別是在裝置在其第一操 作模式和第二操作模式中操作期間正的允許最小值：
[0033] Pg「八PHydro eff.〉PC2⑶
[0034] 壓差的允許的最小值可以具體規定為用于調節壓差的設定點。允許的最小值優選 地對于第一操作模式和第二操作模式是相同的。然而，可以對于第一操作模式和第二操作 模式規定不同的允許最小值。
[0035] 另外的安全性通過與第一接受器連接和/或布置在液體管線的第二端的壓力傳 感器提供。基于由該傳感器產生的測量信號，可以監測在液體管線的第一端和第二端之間 的壓差。因此，壓力傳感器的測量信號特別是可以用于檢測泄漏，例如，第一接受器的泄漏、 液體管線或布置在液體管線中的閥組件的泄漏。這可以通過操作