用于檢測含膠體果膠鉍制劑溶出度的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種溶出度的測定方法，特別是涉及一種含膠體果膠鉍制劑中膠體果 膠鉍的溶出度測定方法。
【背景技術】
[0002] 膠體果膠鉍是一種由果膠與金屬鉍（Bi)形成的組成不定的復合物，黃色粉末，含 果膠鉍（以鉍計算）為14. 0%~16. 0%，pH值8. 5~10. 5,沉降容積比1~0? 97,不溶于乙 醇、丙酮、乙醚等有機溶劑，在水中可形成穩定的膠體分散系。
[0003] 膠體果膠鉍以生物大分子果膠取代了小分子酸根，相較于堿式沒食子酸鉍、堿式 硝酸鉍、水楊酸鉍、枸櫞酸鉍鉀等其他鉍制劑，膠體特性更強、黏度更大，人體吸收少。膠體 果膠鉍與潰瘍面的親和力較強，通過鉍與潰瘍面的粘蛋白形成螯合物，覆蓋于胃黏膜表面， 起到促進上皮細胞分泌黏液、抑制胃蛋白酶活性等作用，從而保護胃黏膜，同時鉍還具有殺 滅幽門螺桿菌作用。相比傳統藥物，膠體果膠鉍的黏膜保護作用更強，廣泛應用于胃及十二 指腸潰瘍、慢性胃炎等腸胃疾病的治療。
[0004] 膠體果膠鉍及其膠囊劑是山西振東安特生物制藥有限公司的前身太原市紅星制 藥廠在世界范圍內的原研藥，1992年首家取得中華人民共和國衛生部新藥證書和生產批 件，收載于《中華人民共和國藥典》2010年版二部。現有膠體果膠鉍制劑均無溶出度檢查 項。
[0005] 口服固體制劑的質量受到處方設計、制劑工藝、貯存條件等多方面因素的影響，溶 出和吸收過程決定其有效性。溶出度與崩解時限均是固體制劑控制的重要指標，但僅依靠 崩解時限檢查作為評定標準顯然不夠完善。崩解時限僅僅是藥物溶出的最初階段，后面的 繼續分散和溶解過程，崩解時限檢查均無法反映，而溶出度檢查卻包括了崩解、分散和溶解 過程，因此研宄固體制劑的溶出度有更重要的意義。
[0006] 膠體果膠鉍是由生物大分子物質果膠與金屬鉍形成的復合物，與一般藥物存在較 大差異，且人體不易吸收，但其溶出量直接影響著膠體果膠鉍的胃粘膜保護和殺滅幽門螺 桿菌作用；另外，測定膠體果膠鉍制劑的溶出度，可以更加客觀地反映藥物與輔料之間的相 互關系和影響，反映制劑處方工藝波動、貯存條件對藥品質量的影響，更好的保證制劑的均 一性、有效性和穩定性，意義十分重大。
[0007] 然而，由于果膠與金屬鉍螯合而成的膠體果膠鉍性質非常穩定，且膠體黏度較大， 溶于溶出介質后為膠體分散系，如果完全按照中國藥典2010年版二部中膠體果膠鉍含量 測定方法結合附錄XC的溶出度測定法測定溶出度，一則消耗滴定液體積極少，且形成的膠 體分散系對絡合滴定法滴定終點的判斷影響大，導致測定方法的重復性和準確度不高，二 則由于用于過濾溶出液的微孔濾膜規格一般為200nm~1ym，會造成溶出度測定的回收率 低。因此無法準確測定出含膠體果膠鉍制劑中果膠鉍的溶出度，需要對方法進行修正。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的是建立一種用于檢測含膠體果膠鉍制劑溶出度的方法，以能夠測定 出含膠體果膠鉍制劑中膠體果膠鉍的溶出度，更好地控制含膠體果膠鉍制劑的質量。
[0009] 本發明提供的用于檢測含膠體果膠鉍制劑溶出度的方法是照"中國藥典2010年 版二部附錄XC"溶出度測定法，取含膠體果膠鉍的制劑于溶出介質中，以30~150轉/分 鐘的轉速溶解3~120分鐘，直接取溶出液，加質子酸解離劑至溶出液中氫離子濃度達到 0. 8~1. 2mol/L，解離完全后離心，分離出上清液，加入檸檬酸或抗壞血酸與碘化鉀的顯色 溶液顯色，得到供試品溶液，在380~470nm波長處測定所述供試品溶液的吸光度，與相同 條件下已知濃度鉍對照品溶液的吸光度比較，計算以鉍計的膠體果膠鉍溶出量；其中，所述 的溶出介質為水、PH1. 0~10. 0的緩沖溶液、酸溶液。
[0010] 進一步地，本發明上述方法中，所述的緩沖溶液為pHl. 0~10. 0的醋酸鹽緩沖溶 液、領苯二甲酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液或硼酸鹽緩沖溶液，所述的酸溶液為〇. 005~ 0?lmol/L鹽酸溶液。
[0011] 本發明上述方法中，所述溶出度測定法為"中國藥典2010年版二部附錄XC"中第 一法(籃法)、第二法(漿法）或第三法(小杯法）的任意一種。
[0012] 其中，所述的質子酸解離劑可以是硝酸、鹽酸或硫酸，優選地，所述質子酸解離劑 為硝酸。
[0013] 將本發明所述經質子酸解離劑解離后的溶出液以7000~10000轉/分鐘的轉速 離心5~15分鐘后，能夠將溶出液中解離出的高分子果膠完全沉降下來，獲得符合分光光 度法測定要求的、沒有干擾的鉍檢測溶液。
[0014] 本發明測定方法中，所述的顯色溶液為碘化鉀的水溶液或0. 2~2mol/L硝酸溶 液，并在顯色溶液中添加有檸檬酸或抗壞血酸。
[0015] 進一步地，所述顯色溶液中含檸檬酸或抗壞血酸0. 5wt%~10wt%，碘化鉀 2.5wt% ~25wt%。
[0016] 更進一步地，所述顯色溶液中優選含檸檬酸或抗壞血酸2. 5wt%，碘化鉀12. 5wt%。
[0017] 本發明方法中，是以硝酸將金屬鉍溶解后，加水稀釋并加有顯色溶液制成滿足測 定要求的適宜濃度的鉍對照品溶液。
[0018] 具體地，是每1ml供試品溶液或鉍對照品溶液中含鉍0. 1~50yg。優選地，每1ml 供試品溶液或鉍對照品溶液中含鉍2~20yg。更優選地，每lml供試品溶液或鉍對照品溶 液中含祕5~12yg。
[0019] 本發明可以采用單波長測定法對鉍含量進行測定。也可以采用雙波長測定法，以 更好的消除干擾。
[0020] 鉍與碘化鉀生成的黃色碘化鉍鉀在399±2nm(峰）、433±2nm(谷）、 463±2nm(峰）處有特征吸收光譜，采用單波長測定法時，所述檢測波長可以是399nm、 433nm、463nm中的任意一個波長，優選采用463nm。
[0021] 采用雙波長測定法時，所述檢測波長可以選擇399nm、433nm、463nm中的任意二個 波長組合，以吸光度的差值計算含量。本發明優選采用433nm和463nm組合。
[0022] 本發明所提供的用于檢測含膠體果膠鉍制劑溶出度的方法適合于以各種方法制 備的含膠體果膠鉍的單方或復方制劑，包括片劑、分散片、腸溶片、結腸溶片、膠囊、軟膠囊、 腸溶膠囊、結腸溶膠囊、顆粒劑、滴丸、微囊或干混懸劑等一切適宜的劑型。
[0023] 針對膠體果膠鉍是由生物大分子物質果膠與鉍形成的復合物，溶于溶出介質后為 膠體分散系，與堿式沒食子酸鉍、堿式硝酸鉍、水楊酸鉍、枸櫞酸鉍鉀等小分子鉍制劑有較 大差異的特點，本發明對溶出液取樣后不采取過濾操作，而是直接加入質子酸進行解離處 理，使金屬鉍從果膠中解離出來，再通過高速離心的方式，使果膠及輔料沉淀與鉍充分分 離。
[0024] 進而，本發明利用在酸性介質中，鉍與碘化鉀生成黃色碘化鉍鉀的特征反應，建立 了紫外-可見分光光度法測定鉍含量的測定方法，可以準確測定出含膠體果膠鉍制劑溶出 液中的鉍含量。
[0025] 本發明根據膠體果膠鉍的特性，建立了含膠體果膠鉍制劑的溶出度測定方法，本 發明建立的溶出度測定方法回收率高，重復性好，可以很好地測定含膠體果膠鉍制劑的溶 出曲線和溶出度，更好的保證制劑的均一性、有效性和穩定性，以其取代崩解時限檢查，能 更真實反映出制劑的內在質量，對于提升產品質量的可控性，保證產品質量意義重大。
【附圖說明】
[0026] 圖1為膠體果膠鉍膠囊在水中的溶出曲線。
[0027] 圖2為膠體果膠鉍片在磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線。
【具體實施方式】
[0028] 實施例1 :膠體果膠鉍分散片（規格50mg，以鉍計)。
[0029] 1)顯色溶液制備：取抗壞血酸5g，碘化鉀25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振 搖使溶解，加lmol/L硝酸溶液25ml，用水稀釋并定容至刻度，制成含抗壞血酸2. 5%、碘化鉀 12. 5%的顯色溶液。
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