本發(fā)明涉及食品安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)領(lǐng)域，尤其涉及一種涉及代謝產(chǎn)物的豬體內(nèi)磺胺間甲氧嘧啶的殘留預(yù)測(cè)方法。
背景技術(shù)：
：：磺胺類藥物抗菌譜廣，在養(yǎng)豬業(yè)中廣泛用于防治革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌感染。然而在實(shí)際生產(chǎn)中，由于經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使及復(fù)雜家畜疾病防控的壓力，養(yǎng)殖場(chǎng)經(jīng)常出現(xiàn)超量和超范圍使用抗菌藥的情況。磺胺類藥物殘留蓄積將通過生物鏈進(jìn)入人體，會(huì)引起腎損傷、過敏反應(yīng)、造血機(jī)能破壞、消化系統(tǒng)障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等癥狀，甚至潛在引發(fā)“致畸、致癌、致突變”的危險(xiǎn)。磺胺藥的濫用還會(huì)導(dǎo)致人畜共患病原菌的耐藥性增強(qiáng)。盡管我國農(nóng)業(yè)部規(guī)定了磺胺藥的用法用量、最高殘留限量和休藥期，但這并不能有效杜絕標(biāo)簽外用時(shí)磺胺藥的殘留；而“抽樣-屠宰-檢測(cè)-判定”的殘留監(jiān)控方法有一定假陽性風(fēng)險(xiǎn)，且監(jiān)控成本較高，檢測(cè)結(jié)果的滯后無法避免超標(biāo)產(chǎn)品的流通?；前烽g甲氧嘧啶是常用的磺胺藥，在畜產(chǎn)品例行監(jiān)測(cè)中常被檢出，在養(yǎng)殖場(chǎng)仍然存在濫用和標(biāo)簽外用現(xiàn)象，是畜產(chǎn)品安全的重要風(fēng)險(xiǎn)因子之一。生理藥動(dòng)學(xué)模型以解剖生理學(xué)、生物化學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究為基礎(chǔ)，可模擬藥物在各組織器官和體液中的動(dòng)態(tài)變化，在食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用潛力。目前國內(nèi)對(duì)生理藥動(dòng)學(xué)模型在食品動(dòng)物獸藥殘留中的應(yīng)用主要停留在對(duì)原型藥物的研究上，對(duì)于涉及獸藥代謝產(chǎn)物的生理藥動(dòng)學(xué)模型的建立還基本上處于空白狀態(tài)。例如，公開號(hào)為cn105044318a的中國專利文獻(xiàn)公開了一種家兔組織中獸藥殘留濃度的預(yù)測(cè)方法，該方法從現(xiàn)有文獻(xiàn)資料中收集家兔的生理學(xué)及解剖學(xué)參數(shù)，利用面積法，比較計(jì)算得到藥物在家兔肝臟、腎臟、肌肉和肺臟中的組織-血漿分配系數(shù)；藥物在其他所有組織中的組織-血漿分配系數(shù)則通過參數(shù)優(yōu)化獲得；利用參數(shù)優(yōu)化法獲得模型中的其他參數(shù)；根據(jù)質(zhì)量平衡原理書寫代表各組織中藥物濃度及消化道各段內(nèi)容物中藥物質(zhì)量隨時(shí)間變化的微分方程，將這些微分方程以acsl語言進(jìn)行編譯，并對(duì)各參數(shù)進(jìn)行定義及賦值，同時(shí)確定給藥方案參數(shù)和模型運(yùn)行參數(shù)，建立模型。之后運(yùn)行模型，獲得不同給藥方案下家兔用藥后不同時(shí)間點(diǎn)各組織中藥物的殘留濃度。上述專利文獻(xiàn)中的生理藥動(dòng)學(xué)模型僅涉及了獸藥原型，并不涉及該獸藥的代謝產(chǎn)物。但是，許多獸藥在動(dòng)物體內(nèi)都會(huì)發(fā)生代謝，僅考慮原型藥物往往會(huì)導(dǎo)致模型預(yù)測(cè)失效。建立涉及代謝產(chǎn)物的生理藥動(dòng)學(xué)模型能夠更好地反映殘留情況，是研究食品動(dòng)物獸藥殘留監(jiān)測(cè)技術(shù)的新方向。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種涉及代謝產(chǎn)物的豬體內(nèi)磺胺間甲氧嘧啶的殘留預(yù)測(cè)方法，所建立的生理藥動(dòng)學(xué)模型涉及磺胺間甲氧嘧啶在豬體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，該生理藥動(dòng)學(xué)模型更接近真實(shí)情況，預(yù)測(cè)結(jié)果更精確，在已知給藥方案的前提下，可以精確預(yù)測(cè)停藥后任意時(shí)刻豬可食組織中磺胺間甲氧嘧啶原型藥的殘留。一種涉及代謝產(chǎn)物的豬體內(nèi)磺胺間甲氧嘧啶的殘留預(yù)測(cè)方法，包括以下步驟：(1)根據(jù)豬的生理解剖及肌肉注射后磺胺間甲氧嘧啶及其乙?；x物在豬體內(nèi)的代謝特征假設(shè)豬的生理藥動(dòng)學(xué)模型，確立模型結(jié)構(gòu)；在建立生理藥動(dòng)學(xué)模型之前，需要對(duì)生理藥動(dòng)學(xué)模型作出一系列的假設(shè)，以便合理的設(shè)計(jì)模型結(jié)構(gòu)?；前烽g甲氧嘧啶及其乙酰化代謝物分子量較小，假設(shè)它們?cè)谪i體內(nèi)分布為血流限速型。肝臟為磺胺間甲氧嘧啶代謝產(chǎn)生乙酰化代謝物的主要器官，假設(shè)乙?；x物主要在肝臟代謝生成，乙酰化代謝物在豬體內(nèi)不再代謝。作為優(yōu)選，對(duì)模型的假設(shè)如下：肌肉注射后磺胺間甲氧嘧啶在豬體內(nèi)的吸收服從一級(jí)速率，在各組織器官中服從血流限速型分布；磺胺間甲氧嘧啶在豬肝臟中可發(fā)生乙?；兔撘阴；x，所有代謝反應(yīng)服從一級(jí)速率；磺胺間甲氧嘧啶及其乙酰化代謝物按照一級(jí)速率經(jīng)膽汁和尿液排出。模型要描述的是肌肉注射給藥后磺胺間甲氧嘧啶及其乙酰化代謝物在豬體內(nèi)各可食性組織中的消除，模型的設(shè)計(jì)要考慮到機(jī)體的解剖和生理狀況并結(jié)合化合物的特性，利用解剖學(xué)特性將各組織器官借助血流構(gòu)成一個(gè)完整的生理藥動(dòng)學(xué)模型。作為優(yōu)選，確立的模型結(jié)構(gòu)為：包括磺胺間甲氧嘧啶原型和乙?；x物兩個(gè)部分，兩部分通過肝臟房室進(jìn)行聯(lián)系；磺胺間甲氧嘧啶原型部分模型包括注射部位、肌肉房室、脂肪房室、腎臟房室、肝臟房室、其他組織房室及血液房室六個(gè)部分，磺胺間甲氧嘧啶主要通過腎清除，一部分在肝臟發(fā)生乙?；兔撘阴；x，此過程為可逆反應(yīng)；乙?；x物部分模型包括肝臟房室、其他組織房室及血液房室三個(gè)部分，乙?；x物主要由腎清除；組織中藥物總濃度為組織中的藥物加上組織血液中的藥物濃度之和。(2)根據(jù)確立的模型結(jié)構(gòu)，依據(jù)血流限速和質(zhì)量守恒的原則確立磺胺間甲氧嘧啶及其乙酰化代謝物在豬體內(nèi)各個(gè)組織的質(zhì)量平衡方程；在生理藥動(dòng)學(xué)模型中，每個(gè)組織房室都是由質(zhì)量平衡微分方程來進(jìn)行描述，質(zhì)量平衡方程描述了化合物在機(jī)體各組織器官中的吸收、分布、代謝和排泄等處置過程，如組織攝入、組織-血漿轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和化合物的消除等。根據(jù)確立的模型結(jié)構(gòu)，作為優(yōu)選，磺胺間甲氧嘧啶及其乙?；x物在豬體內(nèi)各個(gè)組織的質(zhì)量平衡方程為：磺胺間甲氧嘧啶在注射部位的質(zhì)量平衡方程為：其中，vis、qis和pm分別為注射部位容積、注射部位血流速率和磺胺間甲氧嘧啶的肌肉/血漿分配系數(shù)；cis和ca分別為注射部位和動(dòng)脈血中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；t代表時(shí)間；rate代表注射部位磺胺間甲氧嘧啶的吸收速率；rate的表達(dá)式為：rate＝kf·amount+ks·amount1；ks＝kf·kk；amount＝f·bw·dose·bioavail；amount1＝(1-f)·bw·dose·bioavail；其中，dose為每次給藥劑量；bioavail為生物利用度；f為注射部位內(nèi)服從快吸收特點(diǎn)的藥物的占比；kf為快吸收速率常數(shù)；kk為快吸收相分?jǐn)?shù)；磺胺間甲氧嘧啶在肌肉房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vm和qm分別為肌肉容積、肌肉的血流速率；cm為肌肉中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；磺胺間甲氧嘧啶在肝臟房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vl、ql和pl分別為肝臟容積、肝臟的血流速率和磺胺間甲氧嘧啶的肝臟/血漿分配系數(shù)；cl為肝臟中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；ksa、kas和kbi分別為磺胺間甲氧嘧啶的乙酰化、脫乙?；捌淠懼宄俾食?shù)；amounts和amounta分別為肝臟中磺胺間甲氧嘧啶及其乙酰化代謝物的量；磺胺間甲氧嘧啶在脂肪房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vf、qf和pf分別為脂肪容積、脂肪的血流速率和磺胺間甲氧嘧啶的脂肪/血漿分配系數(shù)；cf為脂肪中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；磺胺間甲氧嘧啶在腎臟房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vk、qk和pk分別為腎臟容積、腎臟的血流速率和磺胺間甲氧嘧啶的腎臟/血漿分配系數(shù)；ck和cl分別為腎臟中磺胺間甲氧嘧啶的濃度和磺胺間甲氧嘧啶的腎清除率；磺胺間甲氧嘧啶在其他房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vc為其他組織容積，等于體重減去肌肉、肝臟、腎臟、脂肪、血液的容積；qc為其他組織的血流速率，等于心輸出率減去肌肉、肝臟、腎臟、注射部位的血流速率；pc為其他組織容積和磺胺間甲氧嘧啶的其他組織/血漿分配系數(shù)；cc為其他組織中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；磺胺間甲氧嘧啶在血液房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vp和qtot分別為血液容積和心輸出量；pb為磺胺間甲氧嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率；cp為靜脈血中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；乙?；x物在肝臟房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，clm和cam分別為肝臟和動(dòng)脈血中乙酰化代謝物的濃度；plm為乙?；x物的肝臟/血漿分配系數(shù)；乙酰化代謝物在其他房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vb為其他組織容積，等于體重減去肝臟和血液的容積；qb為其他組織的血流速率，等于心輸出率減去肝臟的血流速率；pbm為乙?；x物的其他組織/血漿分配系數(shù)；cbm為其他組織中乙?；x物的濃度；clm為乙?；x物的血漿蛋白結(jié)合率；乙?；x物在血液房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，pbm為乙酰化代謝物的血漿蛋白結(jié)合率；cpm為靜脈血中乙?；x物的濃度。(3)收集豬的生理解剖學(xué)參數(shù)和磺胺間甲氧嘧啶及其乙酰化代謝物的特異性參數(shù)，依據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合，得到使預(yù)測(cè)值最接近實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的模型參數(shù)最終值，完成模型的建立；生理藥動(dòng)學(xué)模型時(shí)將動(dòng)物機(jī)體有解剖生理學(xué)意義上的各個(gè)組織或器官劃分為單個(gè)房室的，在建立生理藥動(dòng)學(xué)模型時(shí)需要對(duì)這些房室的生理解剖參數(shù)進(jìn)行界定。所需要的豬的生理解剖參數(shù)主要包括豬的體重、心輸出量、器官血流速率(占心輸出量的百分比)、器官容積(占體重的百分比)等，這些參數(shù)從文獻(xiàn)中可以查得。收集的生理參數(shù)必須同測(cè)定化合物性質(zhì)參數(shù)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以及藥動(dòng)學(xué)或殘留試驗(yàn)動(dòng)物的年齡、品種相一致。建立生理藥動(dòng)學(xué)模型不僅需要生理解剖參數(shù)，還需要化合物特異性參數(shù)?；衔锾禺愋詤?shù)主要包括化合物的血漿蛋白結(jié)合率、吸收速率常數(shù)、代謝速率常數(shù)、組織-血漿分配系數(shù)、腎清除率和肝清除率等。模型擬合是運(yùn)用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法，是模型的預(yù)測(cè)結(jié)果與已獲得的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)在最大程度上接近一致的過程。作為優(yōu)選，采用nelder-mead算法進(jìn)行模型擬合，模型擬合中涉及的運(yùn)算采用acslxtremeversion2.5軟件完成。采用nelder-mead算法進(jìn)行模型擬合，能夠擬合出使模型預(yù)測(cè)結(jié)果最接近實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、且取值合理的模型參數(shù)。用于模型擬合的數(shù)測(cè)數(shù)據(jù)通過如下殘留消除試驗(yàn)測(cè)定得到：將健康杜長大三元雜交豬25頭(體重20.56±3.44kg)隨機(jī)分為空白組和試驗(yàn)組，空白組5頭，試驗(yàn)組20頭；試驗(yàn)期間自由采食和飲水，飼料為不含抗菌藥物的全價(jià)日糧，適應(yīng)一周后于頸部肌肉以100mg/kgbw的劑量單次注射磺胺間甲氧嘧啶；于給藥后第12h、1d、3d、5d和10d，分別從空白組和試驗(yàn)組隨機(jī)選取1頭和4頭豬屠宰，收集其肌肉、脂肪、肝臟、腎臟及血漿組織樣品，檢測(cè)血漿及各組織樣品中磺胺間甲氧嘧啶的濃度，獲得實(shí)測(cè)實(shí)據(jù)；所有組織樣品中磺胺間甲氧嘧啶的濃度采用國標(biāo)法進(jìn)行測(cè)定。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的質(zhì)量平衡方程中，qm、qf、ql及qk分別等于qtot乘以qcm、qcf、qcl及qck，qcm、qcf、qcl及qck分別為肌肉、脂肪、肝臟及腎臟的血流量占心輸出量的百分比；vm、vf、vl、vk及vp分別等于體重乘以vmfx、vffx、vlfx、vkfx及vpfx，vmfx、vffx、vlfx、vkfx及vpfx分別為肌肉、脂肪、肝臟、腎臟及血液占體重的百分比；經(jīng)過模型擬合后，獲得的模型參數(shù)最終值分別為：qtot、qcm、qcf、qcl及qck分別為4.979051l/(h·kg)、0.05884816、0.4472296、0.2876105及0.2044965；體重、vmfx、vffx、vlfx、vkfx及vpfx分別為20.56kg、0.4、0.3、0.0294、0.004及0.06；pm、pf、pl、pk、pc、plm及pbm分別為0.7017484、0.3539959、0.7227964、2.433009、5.390428、1.84746及4.156894；pb和pbm分別為0.6和0.7；cl和clm分別為1.953813ml/(min·kg)和3.291451ml/(min·kg)；kbi、ksa及kas分別為0.02410034/h、0.827998/h及0.000001465；kf為86.7574；kk為0.9880133；bioavail為1；f為0.008723917。根據(jù)各個(gè)優(yōu)化后的模型參數(shù)最終值，完成模型的建立。(4)輸入向豬注射的磺胺間甲氧嘧啶劑量后，運(yùn)行模型，即可獲得豬用藥后不同時(shí)間點(diǎn)各組織中磺胺間甲氧嘧啶殘留濃度的預(yù)測(cè)值。本發(fā)明通過擬合基于豬生理解剖學(xué)和磺胺間甲氧嘧啶特征性參數(shù)的生理藥動(dòng)學(xué)模型，建立殘留預(yù)測(cè)方法。使用該方法，不需屠宰即可了解豬可食性組織磺胺間甲氧嘧啶的殘留狀況，指導(dǎo)養(yǎng)殖戶科學(xué)用藥、合理制定休藥期和屠宰時(shí)間，減少豬肉及制品中磺胺藥的殘留危害，促進(jìn)我國養(yǎng)豬業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：(1)本發(fā)明的預(yù)測(cè)方法可預(yù)測(cè)不同暴露情況下磺胺間甲氧嘧啶在豬可食性組織中的動(dòng)態(tài)變化，尤其適用于標(biāo)簽外用情況下的殘留監(jiān)控；(2)本發(fā)明的預(yù)測(cè)方法無須對(duì)待上市豬只抽樣、屠宰，有效地降低了殘留監(jiān)控成本；(3)養(yǎng)殖企業(yè)可根據(jù)實(shí)際用藥情況運(yùn)用本發(fā)明的預(yù)測(cè)方法預(yù)測(cè)磺胺間甲氧嘧啶在豬體內(nèi)的殘留情況，據(jù)此調(diào)整上市時(shí)間，能有效地減少因殘留超標(biāo)帶來的經(jīng)濟(jì)損失；(4)在獲得足夠模型參數(shù)的前提下，本發(fā)明的預(yù)測(cè)方法可外推至其他食品動(dòng)物體內(nèi)磺胺間甲氧嘧啶的殘留。附圖說明圖1為本發(fā)明中磺胺間甲氧嘧啶在豬體內(nèi)生理藥動(dòng)學(xué)模型的結(jié)構(gòu)圖；圖2為模型擬合的結(jié)果圖，其中：實(shí)線為預(yù)測(cè)值，圓圈為實(shí)測(cè)值，(a)、(b)、(c)、(d)分別為肌肉、脂肪、肝臟及腎臟中的模擬效果圖；圖3為模型的預(yù)測(cè)效果圖，其中：實(shí)線為預(yù)測(cè)值，圓圈為實(shí)測(cè)值，(a)、(b)、(c)、(d)分別為肌肉、脂肪、肝臟及腎臟中的預(yù)測(cè)效果圖；圖4為預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的保準(zhǔn)殘差圖，其中：(a)、(b)、(c)、(d)分別為肌肉、脂肪、肝臟及腎臟中的殘差分布情況圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。一種涉及代謝產(chǎn)物的豬體內(nèi)磺胺間甲氧嘧啶的殘留預(yù)測(cè)方法，包括以下步驟：(1)依據(jù)已報(bào)道的磺胺間甲氧嘧啶在豬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果，為簡化模型，對(duì)模型的假設(shè)如下：肌肉注射后磺胺間甲氧嘧啶在豬體內(nèi)的吸收服從一級(jí)速率，在各組織器官中服從血流限速型分布；磺胺間甲氧嘧啶在豬肝臟中可發(fā)生乙?；兔撘阴；x，所有代謝反應(yīng)服從一級(jí)速率；磺胺間甲氧嘧啶及其乙?；x物按照一級(jí)速率經(jīng)膽汁和尿液排出。根據(jù)上述假設(shè)，如圖1所示，確立的模型結(jié)構(gòu)為：包括磺胺間甲氧嘧啶原型和乙?；x物兩個(gè)部分，兩部分通過肝臟房室進(jìn)行聯(lián)系；磺胺間甲氧嘧啶原型部分模型包括注射部位、肌肉房室、脂肪房室、腎臟房室、肝臟房室、其他組織房室及血液房室六個(gè)部分，磺胺間甲氧嘧啶主要通過腎清除，一部分在肝臟發(fā)生乙?；兔撘阴；x，此過程為可逆反應(yīng)；乙?；x物部分模型包括肝臟房室、其他組織房室及血液房室三個(gè)部分，乙?；x物主要由腎清除；組織中藥物總濃度為組織中的藥物加上組織血液中的藥物濃度之和。(2)根據(jù)確立的模型結(jié)構(gòu)，依據(jù)血流限速和質(zhì)量守恒的原則確立磺胺間甲氧嘧啶及其乙?；x物在豬體內(nèi)各個(gè)組織的質(zhì)量平衡方程；磺胺間甲氧嘧啶在注射部位的質(zhì)量平衡方程為：其中，vis、qis和pm分別為注射部位容積、注射部位血流速率和磺胺間甲氧嘧啶的肌肉/血漿分配系數(shù)；cis和ca分別為注射部位和動(dòng)脈血中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；t代表時(shí)間；rate代表注射部位磺胺間甲氧嘧啶的吸收速率；rate的表達(dá)式為：rate＝kf·amount+ks·amount1；ks＝kf·kk；amount＝f·bw·dose·bioavail；amount1＝(1-f)·bw·dose·bioavail；其中，dose為每次給藥劑量；bioavail為生物利用度；f為注射部位內(nèi)服從快吸收特點(diǎn)的藥物的占比；kf為快吸收速率常數(shù)；kk為快吸收相分?jǐn)?shù)；其中，vis假設(shè)為0.5kg，磺胺間甲氧嘧啶在肌肉房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vm和qm分別為肌肉容積、肌肉的血流速率；cm為肌肉中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；磺胺間甲氧嘧啶在肝臟房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vl、ql和pl分別為肝臟容積、肝臟的血流速率和磺胺間甲氧嘧啶的肝臟/血漿分配系數(shù)；cl為肝臟中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；ksa、kas和kbi分別為磺胺間甲氧嘧啶的乙?；?、脫乙酰化及其膽汁清除速率常數(shù)；amounts和amounta分別為肝臟中磺胺間甲氧嘧啶及其乙?；x物的量；磺胺間甲氧嘧啶在脂肪房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vf、qf和pf分別為脂肪容積、脂肪的血流速率和磺胺間甲氧嘧啶的脂肪/血漿分配系數(shù)；cf為脂肪中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；磺胺間甲氧嘧啶在腎臟房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vk、qk和pk分別為腎臟容積、腎臟的血流速率和磺胺間甲氧嘧啶的腎臟/血漿分配系數(shù)；ck和cl分別為腎臟中磺胺間甲氧嘧啶的濃度和磺胺間甲氧嘧啶的腎清除率；磺胺間甲氧嘧啶在其他房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vc為其他組織容積，等于體重減去肌肉、肝臟、腎臟、脂肪、血液的容積；qc為其他組織的血流速率，等于心輸出率減去肌肉、肝臟、腎臟、注射部位的血流速率；pc為其他組織容積和磺胺間甲氧嘧啶的其他組織/血漿分配系數(shù)；cc為其他組織中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；磺胺間甲氧嘧啶在血液房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vp和qtot分別為血液容積和心輸出量；pb為磺胺間甲氧嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率；cp為靜脈血中磺胺間甲氧嘧啶的濃度；乙?；x物在肝臟房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，clm和cam分別為肝臟和動(dòng)脈血中乙酰化代謝物的濃度；plm為乙?；x物的肝臟/血漿分配系數(shù)；乙?；x物在其他房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，vb為其他組織容積，等于體重減去肝臟和血液的容積；qb為其他組織的血流速率，等于心輸出率減去肝臟的血流速率；pbm為乙?；x物的其他組織/血漿分配系數(shù)；cbm為其他組織中乙?；x物的濃度；clm為乙?；x物的血漿蛋白結(jié)合率；乙?；x物在血液房室的質(zhì)量平衡方程為：其中，pbm為乙酰化代謝物的血漿蛋白結(jié)合率；cpm為靜脈血中乙?；x物的濃度。(3)模型中的參數(shù)主要包括生理解剖參數(shù)和化合物特異性參數(shù)。生理解剖參數(shù)主要包括豬的體重、心輸出量、器官血流速率(占心輸出量的百分比)、器官容積(占體重的百分比)等，這些參數(shù)從文獻(xiàn)中可以查得。由文獻(xiàn)所查得體重為25kg豬的心輸出量為4.944l/(h·kg)、器官血流速率(占心輸出量的百分比)、器官容積(占體重的百分比)見表1?；衔锾禺愋詤?shù)主要包括化合物的血漿蛋白結(jié)合率、吸收速率常數(shù)、代謝速率常數(shù)、組織-血漿分配系數(shù)、腎清除率和肝清除率等?；前烽g甲氧嘧啶和乙?；x物的血漿蛋白結(jié)合率的初始值來自于文獻(xiàn)報(bào)道(shimodam，aiharae，koyanagim，kokuee，hayamat.possibleactivetubularsecretionofsulfamonomethoxineanditsmetabolitesinpigs.jpharmacobiodyn.1986mar；9(3)：229-33.)磺胺間甲氧嘧啶的組織/血漿分配系數(shù)初始值來自于文獻(xiàn)報(bào)道(liaoxl.studiesonpharmacokineticsandtissueresiduesofsulfamonoethoxine-nainjectablesuspensioninswine.(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)廖雪玲碩士學(xué)位論文))。乙?；x物的組織/血漿分配系數(shù)沒有文獻(xiàn)報(bào)道，模型構(gòu)建過程中假定其初始值為5?；前烽g甲氧嘧啶和乙酰化代謝物的腎清除率和肝清除率來自于文獻(xiàn)報(bào)道(shimodam，okamotok，sikazweg，fujiic，sonds.deacetylationasadeterminantofsulphonamidepharmacokineticsinpigs.vetq.1997nov；19(4)：186-91.；shimodam，kokuee，shimizut，muraokar，hayamat.roleofdeacetylationinthenonlinearpharmacokineticsofsulfamonomethoxineinpigs.jpharmacobiodyn.1988；11(8)：576-82.)。代謝速率常數(shù)來自于文獻(xiàn)報(bào)道(shimodam，okamotok，sikazweg，fujiic，sonds.deacetylationasadeterminantofsulphonamidepharmacokineticsinpigs.vetq.1997nov；19(4)：186-91.)。吸收速率常數(shù)、快吸收相分?jǐn)?shù)、生物利用度及服從快吸收特點(diǎn)的藥物的占比的初始值來自于文獻(xiàn)報(bào)道。根據(jù)上述參數(shù)，依據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)采用nelder-mead算法進(jìn)行模型擬合，得到使預(yù)測(cè)值最接近實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的模型參數(shù)最終值；模型擬合中涉及的運(yùn)算采用acslxtremeversion2.5軟件完成。模型擬合效果如圖2所示，優(yōu)化前后的模型參數(shù)如表1所示。表1優(yōu)化前后的模型參數(shù)用于模型擬合的數(shù)測(cè)數(shù)據(jù)通過如下殘留消除試驗(yàn)測(cè)定得到：將健康杜長大三元雜交豬25頭(體重20.56±3.44kg)隨機(jī)分為空白組和試驗(yàn)組，空白組5頭，試驗(yàn)組20頭；試驗(yàn)期間自由采食和飲水，飼料為不含抗菌藥物的全價(jià)日糧，適應(yīng)一周后于頸部肌肉以100mg/kgbw的劑量單次注射磺胺間甲氧嘧啶；于給藥后第12h、1d、3d、5d和10d，分別從空白組和試驗(yàn)組隨機(jī)選取1頭和4頭豬屠宰，收集其肌肉、脂肪、肝臟、腎臟及血漿組織樣品，檢測(cè)血漿及各組織樣品中磺胺間甲氧嘧啶的濃度，獲得實(shí)測(cè)實(shí)據(jù)，如表2所示；所有組織樣品中磺胺間甲氧嘧啶的濃度采用國標(biāo)法講行測(cè)定。表2肌注smm(100mg/kgbw)后豬可食性組織藥物殘留(n＝4)(4)輸入向豬注射的磺胺間甲氧嘧啶劑量后，運(yùn)行模型，即可獲得豬用藥后不同時(shí)間點(diǎn)各組織中磺胺間甲氧嘧啶殘留濃度的預(yù)測(cè)值。對(duì)上述建立的模型進(jìn)行評(píng)價(jià)：將20頭健康的杜長大三元雜交豬(體重為19.78±2.43kg)按20mg/kgbw的劑量頸部肌肉注射磺胺間甲氧嘧啶鈉注射液。于給藥后第0.25d(6h)、0.5d(12h)、1d、3d和5d，分別從試驗(yàn)組隨機(jī)選取4頭豬屠宰。取肌肉、脂肪、肝臟、腎臟，按國標(biāo)法測(cè)定休藥后不同時(shí)間豬可食性組織中磺胺間甲氧嘧啶的殘留量，如表3所示。表3肌注磺胺間甲氧嘧啶(20mg/kgbw)后豬可食性組織藥物殘留備注：nd表示未檢出。以上述實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)和模型預(yù)測(cè)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，如圖3所示。計(jì)算預(yù)測(cè)值和實(shí)測(cè)值的殘差，如圖4所示，以評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力。結(jié)果表明，模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不同劑量下磺胺間甲氧嘧啶在豬肌肉、肝臟、腎臟、脂肪中的殘留濃度。以上所述的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了詳細(xì)說明，應(yīng)理解的是以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施例，并不用于限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的原則范圍內(nèi)所做的任何修改、補(bǔ)充和等同替換等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12