從指定取樣時間和預定取樣時間確定的參考電極錯誤陷阱的制作方法
背景技術：
電化學葡萄糖測試條，諸如用于
公式1葡萄糖+go(氧化)→葡糖酸+go(還原)
公式2go(還原)+2fe(cn)63-→go(氧化)+2fe(cn)64-
如公式1中所示，葡萄糖被葡萄糖氧化酶的氧化形式(go(氧化))氧化成葡糖酸。應當指出的是，go(氧化)還可被稱為“氧化的酶”。在公式1的反應期間，氧化的酶go(氧化)被轉化為其還原狀態，其被表示為go(還原)(即，“還原的酶”)。接著，如公式2中所示，還原的酶go(還原)通過與fe(cn)63-(被稱為氧化介體或鐵氰化物)的反應而被再氧化回go(氧化)。在go(還原)重新生成回其氧化態go(氧化)期間，fe(cn)63-被還原成fe(cn)64-(被稱為還原介體或亞鐵氰化物)。
當利用施加于兩個電極之間的測試信號進行上述反應時，可通過在電極表面處經還原介體的電化學再氧化生成測試電流。因此，由于在理想環境下，上述化學反應期間生成的亞鐵氰化物的量與定位在電極之間的樣品中葡萄糖的量成正比，所以生成的測試電流將與樣品的葡萄糖含量成比例。諸如鐵氰化物的介體是接受來自酶(諸如葡萄糖氧化酶)的電子并隨后將電子供給電極的化合物。隨著樣品中的葡萄糖濃度增加，所形成的還原介體的量也增加；因此，源自還原介體再氧化的測試電流與葡萄糖濃度之間存在直接關系。具體地，電子在整個電界面上的傳輸致使測試電流流動(每摩爾被氧化的葡萄糖對應2摩爾電子)。因此，由于葡萄糖的引入而產生的測試電流可被稱為葡萄糖信號。
當某些血液成分存在時，會對測量產生不良影響并導致檢測信號不準確，從而對電化學生物傳感器產生負面影響。例如，測量不準確可導致葡萄糖讀數不準確，從而使得患者無法察覺潛在地危險的血糖含量。作為一個示例，血液的血細胞比容含量(即紅細胞在血液中所占的量的百分比)會對所得分析物濃度的測量造成錯誤影響。
血液中紅細胞容積的變化會使一次性電化學測試條所測量的葡萄糖讀數出現差異。通常，高血細胞比容下會出現負偏差(即計算出的分析物濃度偏低)，低血細胞比容下會出現正偏差(即與參考分析物濃度相比，計算出的分析物濃度偏高)。在高血細胞比容下，例如，血紅細胞可能會阻礙酶與電化學介體的反應，降低化學溶解速率，因為用于使化學反應物成溶劑化物的血漿量較低并且介體的擴散速度慢。這些因素會造成比預期的葡萄糖讀數低，因為電化學過程期間產生的信號較小。相反，在低血細胞比容下，可影響電化學反應的紅細胞數量比預期要少，因而測量的信號也更大。此外，生理流體樣品電阻也與血細胞比容相關，這會影響電壓和/或電流測量。
目前已采用了若干策略來降低或避免基于血細胞比容的變型對血糖造成的影響。例如，測試條已被設計成結合可將樣品中的紅細胞去除的多個篩目，或者已含有多種化合物或制劑，用以提高紅細胞的粘度并減弱低血細胞比容對濃度確定的影響。為了校正血細胞比容，其它測試條已包括細胞溶解劑和被配置成確定血紅蛋白濃度的系統。另外，生物傳感器已被配置成通過下述方式來測量血細胞比容：測量經由交變電流信號的流體樣品的電響應或利用光照射生理流體樣品之后的光學變型的變化，或者基于樣品室填充時間的函數來測量血細胞比容。這些傳感器具有某些缺點。涉及血細胞比容檢測的策略的通用技術為使用所測量的血細胞比容值來校正或改變所測量的分析物濃度，所述技術通常示于和描述于下述相應的美國專利申請公布2010/0283488、2010/0206749、2009/0236237、2010/0276303、2010/0206749、2009/0223834、2008/0083618、2004/0079652、2010/0283488、2010/0206749、2009/0194432或美國專利7,972,861和7,258,769中，所有這些專利申請公布和專利據此均以引用方式并入本申請。
技術實現要素：
申請人已設計出包括測試條和分析物測量儀的分析物測量系統。該試紙條包括襯底、連接至相應電極連接器的多個電極，其中試劑靠近多個電極設置。該測量儀包括外殼、被配置成連接至測試條的相應電極連接器的測試條端口連接器、和微處理器，該微處理器與該測試條端口連接器電連通以施加電信號或測量來自多個電極的電信號。微處理器被配置成：(a)將第一信號施加至多個電極，使得確定流體樣品的物理特性；(b)將第二信號施加至多個電極的第一電極和第二電極；(c)靠近指定取樣時間點、從第一電極和第二電極中的每個電極測量來自電極的信號輸出；(d)靠近預定取樣時間點、從第一電極和第二電極中的每個電極測量來自電極的另一個信號輸出；(e)計算在指定取樣時間點處測量的第一電極的信號輸出和在預定取樣時間點處測量的第一電極的信號輸出之間的第一差動；(f)計算在指定取樣時間點處測量的第二電極的信號輸出和在預定取樣時間點處測量的第二電極的信號輸出之間的第二差動；(g)評估第一差動和第二差動中的任一個是否小于預定閾值；并且(h)如果第一差動和第二差動中的一個小于偏置閾值，則通告錯誤。
因此，在前面所述實施方案的任一個中，以下特征也可與前文所公開的實施方案以多種組合使用。例如，多個電極可以包括四個電極，其中第一電極和第二電極來測量分析物濃度，并且第三電極和第四電極來測量物理特性；第一電極、第二電極、第三電極和第四電極設置在提供于襯底上的相同腔室中；第一電極和第二電極以及第三電極和第四電極設置在提供于襯底上的相應兩個不同腔室中；所有電極均設置在由襯底限定的相同平面上；將試劑靠近至少兩個其它電極設置，并且不將試劑設置在至少兩個電極上；由在測試序列啟動約10秒內的第二信號來確定最終分析物濃度，并且偏置閾值可包括約10納安至約1000納安的任何值；取樣時間點選自包括矩陣的查找表，其中所估計的分析物的不同定性類別在矩陣的最左列中列出，并且所測量的或估計的物理特性的不同定性類別在矩陣的最頂行中列出，并且取樣時間提供在矩陣的剩余單元格中。
在本公開的附加方面，存在計算機可讀介質，每個介質包括可執行指令，該可執行指令在由計算機執行時進行上述方法中的任何一個方法的步驟。
在本公開的附加方面，存在諸如測試儀或分析物測試裝置的裝置，每個裝置或測量儀包括被配置成執行上述方法中的任一方法的步驟的電子電路或處理器。
對于本領域的技術人員而言，當結合將被首先簡要描述的附圖來參考以下對本發明的示例性實施方案的更詳細說明時，這些和其它實施方案、特征和優點將變得顯而易見。
附圖說明
并入本文中并且構成本說明書一部分的附圖示出本發明當前優選的實施方案，并且與上面所給出的概述和下面所給出的詳述一起用于解釋本發明的特征(其中類似的數字表示類似的元件)，其中：
圖1a示出了包括測量儀和生物傳感器的分析物測量系統。
圖1b示出了包括測量儀和生物傳感器的另一個分析物測量系統。
圖2a以簡化示意圖形式示出了測量儀200的部件。
圖2b以簡化示意圖形式示出了測量儀200的變型的優選具體實施。
圖2c為圖1a和圖1b的手持式測試儀的多個塊的簡化框圖。
圖2d為如可在根據本公開的實施方案中采用的物理特性測量塊的簡化框圖。
圖3a示出了圖1的系統的測試條100，其中存在位于測量電極的上游的兩個物理特性感測電極。
圖3b示出了圖3a的測試條的變型，其中提供了屏蔽或接地電極用于靠近測試腔室的入口。
圖3c示出了圖3a和圖3b的測試條100的變型，其中測試條的某些部件已被一起整合成單個單元。
圖4a示出了時間相對于施加至圖3a、圖3b或圖3c的生物傳感器的電勢的曲線圖。
圖4b示出了時間相對于來自圖3a、圖3b或圖3c的生物傳感器的輸出電流的曲線圖。
圖5示出了用以確定分析物測量的波形輸出信號瞬態中的錯誤的邏輯流程圖。
具體實施方式
應參考附圖來閱讀下面的具體實施方式，其中不同附圖中類似要素相同地編號。未必按比例繪制的附圖描繪所選擇的實施方案，并不旨在限制本發明的范圍。具體實施方式以舉例的方式而不是限制性方式示出本發明的原理。該具體實施方式將清楚地使本領域的技術人員能夠制備和使用本發明，并且描述了本發明的若干實施方案、改型、變型、替代方案和用途，包括目前據信是實施本發明的最佳模式。
如本文所用，針對任何數值或范圍的術語“約”或“大約”指示允許零件或多個部件的集合執行如本文所述的其指定用途的合適的尺寸公差。更具體地，“約”或“大約”可指列舉值的值±10％的范圍，例如“約90％”可指81％至99％的值范圍。另外，如本文所用，術語“患者”、“宿主”、“用戶”和“受檢者”是指任何人或動物受檢者，并不旨在將系統或方法局限于人使用，但本主題發明在人類患者中的使用代表優選的實施方案。如本文所用，“振蕩信號”包括分別改變極性、或交變電流方向、或為多向的電壓信號或電流信號。還如本文所用，短語“電信號”或“信號”旨在包括直流信號、交變信號或電磁譜內的任何信號。術語“處理器”、“微處理器”、或“微控制器”旨在具有相同的含義并且旨在可互換使用。如本文所用，術語“通告”及其根源術語的變型指示可經由文本、音頻、視頻或者所有通信模式或通信介質的組合向用戶提供通告。
圖1a示出了利用通過本文所示和所述的方法和技術生產的生物傳感器來測試個體的血液中分析物(例如，葡萄糖)水平的測試儀200。測試儀200可包括用戶界面輸入(206、210、214)，其可采取按鈕的形式，用于輸入數據、菜單導航和執行命令。數據可包括表示分析物濃度的值和/或與個體的日常生活方式相關的信息。與日常生活方式相關的信息可包括個體的食物攝取、藥物使用、健康檢查的發生率、總體健康狀態和運動水平。測試儀200還可包括顯示器204，其可用于報告所測量的葡萄糖水平，且便于進入生活方式相關的信息。
測試儀200可包括第一用戶界面輸入206、第二用戶界面輸入210和第三用戶界面輸入214。用戶界面輸入206、210和214便于進入和分析存儲在測試裝置中的數據，從而使用戶能夠通過顯示器204上顯示的用戶界面進行導航。用戶界面輸入206、210和214包括第一標記208、第二標記212和第三標記216，其有助于將用戶界面輸入與顯示器204上的字符相關聯。
可通過將生物傳感器100(或其變型)插入到條端口連接器220中、通過按壓并短暫地保持第一用戶界面輸入206、或者通過檢測整個數據端口218上的數據流量來開啟測試儀200。可通過移除生物傳感器100(或其變型)、按壓并短暫地保持第一用戶界面輸入206、導航到主菜單屏幕并從主菜單屏幕選擇測量儀關閉選項、或者通過在預定時間內不按壓任何按鈕來關閉測試儀200。顯示器104可任選地包括背光。
在一個實施方案中，測試儀200可被配置成在例如從第一測試條批轉換到第二測試條批時不從任何外部源接收校準輸入。因此，在一個示例性實施方案中，測量儀被配置成不從外部源接收校準輸入，所述外部源諸如用戶界面(諸如輸入206、210、214)、所插入的測試條、單獨的代碼鍵或代碼條、數據端口218。當所有生物傳感器批具有基本一致的校準特性時，此類校準輸入是不必要的。校準輸入可為賦予特定生物傳感器批的一組值。例如，校準輸入可包括特定生物傳感器批的批“斜率”值和批“截距”值。校準輸入(諸如批斜率和截距值)可預設在測量儀中，如下文將描述。
參考圖2a，示出了測試儀200的示例性內部布局。測試儀200可包括處理器300，其在本文所述和所示的一些實施方案中為32位的risc微控制器。在本文所述和所示的優選實施方案中，處理器300優選地選自由texasinstruments(dallastexas)制造的msp430系列超低功率微控制器。處理器可經由i/o端口314雙向連接至存儲器302，存儲器302在本文所述和所示的一些實施方案中為eeprom。另外經由i/o端口214連接至處理器300的是數據端口218、用戶界面輸入206、210和214以及顯示驅動器320。數據端口218可連接至處理器300，由此使數據能夠在存儲器302和外部裝置(諸如個人計算機)之間傳輸。用戶界面輸入206、210和214直接連接至處理器300。處理器300經由顯示驅動器320控制顯示器204。在測試儀200的生產期間，存儲器302可預加載有校準信息，諸如批斜率和批截距值。在經由條端口連接器220從測試條接收到合適的信號(諸如電流)時，可由處理器300訪問和使用預加載的校準信息，以便利用信號和校準信息計算出對應的分析物水平(諸如血糖濃度)，而不需從任何外部源接收校準輸入。
在本文所述和所示的實施方案中，測試儀200可包括專用集成電路(asic)304，以便提供在測量血液中葡萄糖水平中使用的電子電路，該血液已施加至插入到條端口連接器220中的測試條100(或其變型)。模擬電壓可通過模擬接口306傳送到asic304或從asic304傳送出。來自模擬接口306的模擬信號可通過a/d轉換器316轉換為數字信號。處理器300還包括芯308、rom310(含有計算機代碼)、ram312以及時鐘318。在一個實施方案中，處理器300被配置成(或編程為)：諸如例如在分析物測量后的一個時間段使所有用戶界面輸入無效，除了在顯示單元作出分析物值的顯示時即進行的單個輸入之外。在另選的實施方案中，處理器300配置成(或編程為)：忽略來自所有用戶界面輸入的任何輸入，除了在顯示單元作出分析物值的顯示時即進行的單個輸入之外。測量儀200的詳細說明和闡釋示于和描述于國際專利申請公布wo2006070200中，該專利申請據此以引用方式并入本申請，如同在本文完全闡述一樣。
參見圖1b，提供了手持式測試儀200的另一個實施方案。該型式的測量儀200包括顯示器102、多個用戶界面按鈕104、條端口連接器106、usb接口108以及外殼。參見圖2a-圖2d，圖1a和圖1b的手持式測試儀200還包括微控制器塊112、物理特性測量塊114、顯示器控制塊116、存儲器塊118和其它電子部件(未示出)，用于向生物傳感器施加測試電壓，并且還用于測量電化學響應(例如多個測試電流值)以及基于該電化學響應確定分析物。為了簡化當前的描述，附圖沒有示出所有此類電子電路。
顯示器102可以為例如被配置成顯示屏幕圖像的液晶顯示器或雙穩顯示器。屏幕圖像的示例可包括葡萄糖濃度、日期和時間、錯誤消息和用于指示最終用戶如何執行測試的用戶界面。
條端口連接器106被配置成與諸如基于電化學的生物傳感器的生物傳感器100可操作地進行交互，該基于電化學的生物傳感器被配置用于確定全血樣品中的葡萄糖。因此，生物傳感器被配置用于可操作地插入到條端口連接器106中，并且經由例如合適的電接觸件與基于相移的血細胞比容測量塊114可操作地進行交互。
usb接口108可以是本領域技術人員已知的任何合適的接口。usb接口108基本上為無源部件，其被配置成為手持式測試儀200提供電力并提供數據線。
一旦生物傳感器與手持式測試儀200進行交互，或者在進行交互之前，體液樣品(例如全血樣品)就被引入到生物傳感器的樣品室中。生物傳感器可包含將分析物選擇地并且定量地轉化到另一種預定化學形式中的酶試劑。例如，生物傳感器可包含具有鐵氰化物和葡萄糖氧化酶的酶試劑，使得葡萄糖可物理地轉化到氧化形式中。
手持式測試儀200的存儲器塊118包括合適的算法，并且可被配置成連同微控制器塊112一起基于生物傳感器的電化學響應和所引入的樣品的血細胞比容來確定分析物。例如，在分析物血糖的確定中，可使用血細胞比容來補償血細胞比容對電化學確定的血糖濃度的影響。
微控制器塊112設置在外殼內，并且可包括本領域的技術人員已知的任何合適的微控制器和/或微處理器。一種此類合適的微控制器是商購自texasinstruments(dallas,txusa)的部件號為msp430f5138的微控制器。該微控制器可生成25至250khz的方波和相同頻率的90度相移波，由此用作下文進一步所述的信號生成子塊。msp430f5138還具有適于測量由在本公開的實施方案中采用的基于相移的血細胞比容測量塊所生成的電壓的模擬-數字(a/d)處理能力。
具體參見圖2d，基于相移的血細胞比容測量塊114包括信號生成子塊120、低通濾波器子塊122、生物傳感器樣品池接口子塊124、任選的校準加載塊126(在圖2d的虛線內)、互阻抗放大器子塊128、以及相檢測器子塊130。
如下文進一步所述，基于相移的血細胞比容測量塊114和微控制器塊112被配置成通過例如測量驅動穿過體液樣品的一個或多個高頻電信號的相移來測量插入在手持式測試儀中的生物傳感器的樣品池中的體液樣品的相移。此外，微控制器塊112被配置成基于所測量的相移來計算體液的血細胞比容。微控制器塊112可通過例如采用a/d轉換器測量從相檢測器子塊接收的電壓，將該電壓轉換到相移中，并且然后采用合適的算法或查找表將相移轉換到血細胞比容值中來計算血細胞比容。一旦獲悉本公開，本領域技術人員將認識到，此類算法和/或查找表將被配置成考慮到各種因素，諸如條幾何形狀(包括電極面積和樣品室體積)和信號頻率。
已經確定，全血樣品的電抗和該樣品的血細胞比容之間存在關系。作為并聯電容和電阻部件的體液樣品(即全血樣品)的電模型表明，當交流電(ac)信號被迫使通過體液樣品時，ac信號的相移將取決于ac電壓的頻率和樣品的血細胞比容兩者。此外，模型表明當信號的頻率在約10khz至25khz的范圍內時血細胞比容對相移具有相對較小的影響，而當信號的頻率在約250khz至500khz的范圍內，并且優選地為約75khz時血細胞比容對相移具有最大的影響。因此，可通過例如驅動已知頻率的ac信號穿過體液樣品并且檢測其相移來測量體液樣品的血細胞比容。例如，頻率在10khz至25khz范圍內信號的相移可用作此類血細胞比容測量中的參考讀數，而頻率在250khz至500khz范圍內信號的相移可用作主要測量。
圖3a為測試條100的示例性分解透視圖，其可包括設置在襯底5上的七個層。設置在襯底5上的七個層可為第一導電層50(其還可稱為電極層50)、絕緣層16、兩個重疊的試劑層22a和22b、包括粘合劑部分24、26和28的粘合劑層60、親水層70和形成測試條100的覆蓋件94的頂層80。測試條100可通過一系列步驟來制造，其中利用例如絲網印刷工藝來將導電層50、絕緣層16、試劑層22和粘合劑層60依次沉積在襯底5上。需注意，電極10、12和14被設置成用于與試劑層22a和22b接觸，而物理特性感測電極19a和20a為間隔開的并且不與試劑層22接觸。親水層70和頂層80可自卷材設置并層合到襯底5上，作為一體式層合物或者作為單獨的層。如圖3a所示，測試條100具有遠側部分3和近側部分4。
測試條100可包括其中可吸取或沉積生理流體樣品95的樣品接收室92(圖3b)。本文所討論的生理流體樣品可為血液。樣品接收室92可包括在近側端部處的入口和在測試條100的側邊緣處的出口，如圖3a所示。流體樣品95可沿著軸線l-l(圖3b)施加至入口以填充樣品接收室92，使得能夠測量葡萄糖。位于試劑層22附近的第一粘結墊24和第二粘結墊26的側邊緣各自限定樣品接收室92的壁，如圖3a所示。樣品接收室92的底部部分或者“底板”可包括襯底5、導電層50和絕緣層16的一部分，如圖3a所示。樣品接收室92的頂部部分或者“頂板”可包括遠側親水部分32，如圖3a所示。對于測試條100，如圖3a所示，襯底5可用作有助于支撐隨后所施加的層的基底。襯底5可為聚酯片的形式，諸如聚對苯二甲酸乙二醇酯(pet)材料(由mitsubishi供應的hostaphanpet)。襯底5可以為卷形式，標稱350微米厚乘370毫米寬乘大約60米長。
導電層被用來形成可用于對葡萄糖進行電化學測量的電極。第一導電層50可由絲網印刷到襯底5上的碳素墨制成。在絲網印刷工藝中，將碳素墨加載到絲網上，然后利用刮墨刀將碳素墨透過絲網轉印。印刷的碳素墨可利用約140℃的熱空氣進行干燥。碳素墨可包括vagh樹脂、碳黑、石墨(ks15)和用于該樹脂、碳和石墨混合物的一種或多種溶劑。更具體地，碳素墨可在碳素墨中包含比率為約2.90:1的碳黑:vagh樹脂、以及比率為約2.62:1的石墨:碳黑。
如圖3a所示，對于測試條100，第一導電層50可包括參考電極10、第一工作電極12、第二工作電極14、第三物理特性感測電極和第四物理特性感測電極19a和19b、第一接觸墊13、第二接觸墊15、參考接觸墊11、第一工作電極軌道8、第二工作電極軌道9、參比電極軌道7、和條檢測棒17。物理特性感測電極19a和20a設置有相應的電極軌道19b和20b。導電層可由碳素墨形成。第一接觸墊13、第二接觸墊15和參考接觸墊11可適于電連接至測試儀。第一工作電極軌道8提供從第一工作電極12到第一接觸墊13的電連續通路。相似地，第二工作電極軌道9提供從第二工作電極14至第二接觸墊15的電連續通路。相似地，參考電極軌道7提供從參考電極10至參考接觸墊11的電連續通路。條檢測棒17電連接至參考接觸墊11。第三電極軌道和第四電極軌道19b和20b連接到相應的電極19a和20a。測試儀可通過測量參考接觸墊11和條檢測棒17之間的導通來檢測測試條100已被正確插入，如圖3a所示。
在圖3b的實施方案(其為圖3a的測試條的變型)中，提供附加電極10a作為多個電極19a、20a、14、12和10中的任一個的延長。必須注意的是，內置式屏蔽或接地電極10a用于降低或消除用戶手指或身體和特性測量電極19a和20a之間的任何電容耦合。接地電極10a允許任何電容背離感測電極19a和20a。為此，可將接地電極10a連接至其它五個電極中的任一個電極或連接至其自身的單獨接觸墊(和軌道)，該單獨接觸墊(和軌道)用于連接至測量儀上的地而非經由相應的軌道7、8和9連接至接觸墊15、17、13中的一個或多個。在優選的實施方案中，接地電極10a連接至其上設置有試劑22的三個電極中的一個電極。在最優選的實施方案中，接地電極10a連接至電極10。作為接地電極，有利的是將接地電極連接至參考電極(10)，以便不對工作電極測量產生任何附加電流，該附加電流可來自樣品中的背景干擾化合物。此外通過將屏蔽或接地電極10a連接至電極10，據信能有效地增加反電極10的尺寸，該尺寸尤其在高信號情況下可成為限制性的。在圖3b的實施方案中，試劑被布置為使得其不與測量電極19a和20a接觸。另選地，試劑22可被布置為使得試劑22接觸感測電極19a和20a中的至少一個感測電極。
在測試條100的另選的型式中，如此處在圖3c所示，頂層38、親水膜層34和墊片29已結合在一起以形成一體式組件，該一體式組件用于安裝到具有靠近絕緣層16’設置的試劑層22’的襯底5。
在圖3b的實施方案中，分析物測量電極10、12和14設置成與圖3a大致相同的構型。然而，來感測物理特性(例如，血細胞比容)水平的電極19a和20a設置成間隔開的構型，其中一個電極19a靠近測試腔室92的入口92a并且另一個電極20a位于測試腔室92的相對末端。電極10、12和14設置成與試劑層22接觸，而電極19a和20a不與試劑接觸。
在圖3a-圖3c中，物理特性(例如，血細胞比容)感測電極19a和20a設置為彼此相鄰，并且可放置在測試腔室92的入口92a的相對末端92b處(圖3c和圖3d)或鄰近入口92a處(為簡明起見未示出)。在所有這些實施方案中，物理特性感測電極與試劑層22間隔開，使得這些物理特性感測電極在包含葡萄糖的流體樣品(例如，血液、對照溶液或間質液)存在的情況下不受試劑的電化學反應的影響。
在生物傳感器的各種實施方案中，對沉積在生物傳感器上的流體樣品進行了兩種測量。一種測量為流體樣品中的分析物(例如，葡萄糖)的濃度的測量，而另一種測量為相同樣品的物理特性(例如，血細胞比容)的測量。物理特性(例如，血細胞比容)的測量用于修正或校正葡萄糖測量，以便移除或降低紅血細胞對葡萄糖測量的影響。兩個測量(葡萄糖和血細胞比容)可在持續時間內按照順序、同時地、或重疊地進行。例如，可首先進行葡萄糖測量，然后進行物理特性(例如，血細胞比容)測量；首先進行物理特性(例如，血細胞比容)測量，然后進行葡萄糖測量；兩個測量同時進行；或者一個測量的持續時間可與另一個測量的持續時間重疊。下文中參考圖4a、圖4b和圖5來詳細地論述每個測量。
圖4a為施加至測試條100及其變型(此處示于圖3a-圖3c中)的測試信號的示例性圖表。在將流體樣品施加至測試條100(或其變型)之前，測試儀200處于流體檢測模式，其中在第二工作電極和參考電極之間施加約400毫伏的第一測試信號。優選地同時在第一工作電極(例如，條100的電極12)和參考電極(例如，條100的電極10)之間施加約400毫伏的第二測試信號。另選地，還可同時施加第二測試信號，使得施加第一測試信號的時間間隔與施加第二測試電壓的時間間隔重疊。在起始時間為零處檢測到生理流體之前的流體檢測時間間隔tfd期間，測試儀可處于流體檢測模式。在流體檢測模式中，測試儀200確定流體何時被施加至測試條100(或其變體)，使得流體潤濕相對于參考電極10的第一工作電極12或第二工作電極14(或者這兩個電極)。一旦測試儀200由于例如在第一工作電極12或第二工作電極14中的一者或兩者處測量的測試電流充分增大而識別出生理流體已施加，則測試儀200在零時刻“0”處分配為零的第二標記，并啟動測試時間間隔ts。測試儀200可以合適的取樣速率，諸如，例如，每隔1毫秒至每隔100毫秒來對電流瞬態輸出進行取樣。在測試時間間隔ts結束時，移除測試信號。為簡單起見，圖4a僅示出施加至測試條100(或其變體)的第一測試信號。
在下文中，描述了如何從已知的信號瞬態(例如，作為時間函數的以納安計的測量電信號響應)來確定分析物(例如，葡萄糖)濃度，該信號瞬態是在將圖4a的測試電壓施加至測試條100(或其變體)時測量的。
在圖4a中，施加至測試條100(或本文所述的變體)的第一測試電壓和第二測試電壓通常為約+100毫伏至約+600毫伏。在其中電極包括碳素墨并且介體包括鐵氰化物的一個實施方案中，測試信號為約+400毫伏。其它介體和電極材料組合將需要不同的測試電壓，如本領域技術人員已知的。測試電壓的持續時間通常為反應期后約1至約5秒，并且通常為反應期后約3秒。通常，測試序列時間ts是相對于時間t0測量的。當電壓401被保持圖4a中ts的持續時間時，產生如此處在圖4b所示的輸出信號，其中第一工作電極12的電流瞬態702始于零時刻處產生，同樣第二工作電極14的電流瞬態704也相對于零時刻產生。應當指出的是，盡管信號瞬態702和704已放置在相同的參考零點上以用于解釋該方法的目的，但在物理條件下，兩個信號之間存在微小的時間差，這是因為腔室內的流體沿著軸線l-l朝向工作電極12和14中的每個工作電極。然而，將電流瞬態在微控制器中進行取樣和配置以具有相同的開始時間。在圖4b中，電流瞬態在靠近峰時刻tp時積聚到峰，此時電流緩慢地下降直至接近零時刻之后2.5秒或5秒中的一者。在大約5秒時的點706處，可測量工作電極12和14中的每個電極的輸出信號并且將它們進行加和。另選地，可將得自工作電極12和14中的僅一者的信號進行翻倍。
重新參見圖2b，系統驅動信號以測量或取樣在多個時間點或位置t1、t2、t3、…tn中的任一個處得自至少一個工作電極(12和14)的輸出信號ie。如在圖4b中可見，時間位置可為測試序列ts中的任何時間點或時間間隔。例如，測量輸出信號的時間位置可為1.5秒處的單個時間點t1.5或與靠近2.8秒的時間點t2.8重疊的間隔708(例如，～10毫秒間隔或更長間隔，這取決于系統的取樣速率)。
基于特定測試條100及其變型的生物傳感器的參數(例如，批校準代碼偏移和批斜率)的知識，可計算分析物(例如，葡萄糖)的濃度。在測試序列期間，可對輸出瞬態702和704進行取樣，以導出多個時間位置處的信號ie(通過對電流iwe1和iwe2中的每一者進行加和或者對iwe1或iwe2中的一者進行翻倍)。基于特定測試條100的批校準代碼偏移和批斜率的知識，可以計算分析物(例如，葡萄糖)濃度。
應該指出的是，“截距”和“斜率”是通過測量一批生物傳感器的校準數據而獲得的值。通常從該組或批中隨機選擇1500個左右的生物傳感器。來自供體的生理流體(例如，血液)被分類為多種分析物水平：通常6種不同的葡萄糖濃度。通常，來自12個不同供體的血液被分類為六種水平中的每個水平。對來自相同供體和水平的血液給予八個生物傳感器(或本實施方案中的條)，使得針對該組總共進行12×6×8＝576個測試。通過使用標準實驗室分析器，諸如yellowspringsinstrument(ysi)測量這些條，并且以實際分析物水平(例如血糖濃度)為基準。測量出的葡萄糖濃度的曲線圖相對于實際葡萄糖濃度(或測量出的電流對ysi電流)繪制，并且按公式y＝mx+c最小二乘擬合成該曲線圖，以針對該組或批中剩余的條賦值給批斜率m和批截距c。申請人還已提供其中在分析物濃度的確定期間導出批斜率的方法和系統。“批斜率”或“斜率”可因此被限定為針對相對于實際葡萄糖濃度(或測量的電流對ysi電流)繪制的測量葡萄糖濃度的圖進行最佳擬合的線的測量或導出的斜率。“批截距”或“截距”可因此被限定為針對相對于實際葡萄糖濃度(或測量的電流對ysi電流)繪制的測量葡萄糖濃度的圖進行最佳擬合的線與y軸相交的點。
前面所述的各種部件、系統和規程允許申請人提供分析物測量系統。具體地，此系統包括具有襯底和多個電極的生物傳感器，所述多個電極連接至相應的電極連接器。該系統還包括分析物測量儀200，該分析物測量儀200具有外殼、被配置成連接至測試條的相應電極連接器的測試條端口連接器以及微控制器300，此處如圖2b中所示。微控制器300與測試條端口連接器220電連通以施加電信號或感測來自多個電極的電信號。
參見圖2b，示出了測量儀200的優選具體實施的細節，其中圖2a和圖2b中的相同數字具有共同的描述。在圖2b中，測試條端口連接器220通過五條線連接至模擬接口306，該五條線包括阻抗感測線eic(用以接收來自物理特性感測電極的信號)、交變信號線ac(用以將信號驅動至物理特性感測電極)、參考電極的基準線、以及相應工作電極1和工作電極2的信號感測線。還可為連接器220提供條檢測線221以指示測試條的插入。模擬接口306為處理器300提供四個輸入：(1)阻抗實部z’；(2)阻抗虛部z”；(3)從生物傳感器的工作電極1取樣或測量的信號或者iwe1；(4)從生物傳感器的工作電極2取樣或測量的信號或者iwe2。存在從處理器300到接口306的一個輸出，以將具有25khz至約250khz之間的任一值或更大值的振蕩信號ac驅動至物理特性感測電極。可從阻抗實部z’和阻抗虛部z”來確定相位差p(以度為單位)，其中：
p＝tan-1{z”/z’}公式3.1
并且可從接口306的線z’和z”來確定量值m(以歐姆表示并且通常寫為│z│)，其中：
在該系統中，微處理器被配置成：(a)將第一信號施加至多個電極，使得導出由流體樣品的物理特性限定的批斜率以及(b)將第二信號施加至多個電極，使得基于所導出的批斜率來確定分析物濃度。對于該系統而言，測試條或生物傳感器的多個電極包括用于測量物理特性的至少兩個電極和用于測量分析物濃度的至少兩個其他電極。例如，所述至少兩個電極和所述至少兩個其它電極設置在提供于襯底上的相同的腔室中。另選地，所述至少兩個電極和所述至少兩個其它電極設置在提供于襯底上的相應的兩個不同腔室中。應該指出的是，對于一些實施方案，全部電極均設置在由襯底限定的相同平面上。具體地，在本文所述實施方案的一些實施方案中，將試劑靠近至少兩個其它電極設置，并且不將試劑設置在至少兩個電極上。該系統中值得注意的一個特征在于如下能力，即在將流體樣品(其可為生理樣品)沉積到生物傳感器上約10秒內提供準確分析物測量以作為測試序列的部分。
作為條100(圖3a-圖3c)的分析物計算(例如，葡萄糖)的示例，在圖4b中假定，第一工作電極12在706處的取樣信號值為約1600納安，而第二工作電極14在706處的信號值為約1300納安，并且測試條的校準代碼指示截距為約500納安并且斜率為約18na/mg/dl。然后可從以下公式3.3確定葡萄糖濃度g0：
g0＝[(ie)-截距]/斜率公式3.3
其中
ie為如下信號(與分析物濃度成比例)，該信號為得自生物傳感器中的所有電極的總信號(例如，對于傳感器100而言，得自兩個電極12和14(或者iwe1+iwe2))；
iwe1為在設置取樣時間處針對第一工作電極測量的信號；
iwe2為在設置取樣時間處針對第二工作電極測量的信號；
斜率為從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值；
截距為從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值。
根據公式3.3；得出g0＝[(1600+1300)-500]/18，因此，g0＝133.33納安，約133mg/dl。
此處應當指出的是，盡管已相對于具有兩個工作電極(圖3a中的12和14)的生物傳感器100給出示例，使得已將得自相應工作電極的所測量的電流加在一起以提供總測量電流ie，但在其中僅存在一個工作電極(電極12或電極14)的測試條100的變型中，可將得自兩個工作電極中的僅一個電極的信號乘以2。除了總信號之外，可將得自每個工作電極的信號的平均值用作本文所述的公式3.3、6、和5-7的總測量電流ie，當然，需要對運算系數進行適當的修正(這對于本領域的技術人員而言是已知的)，相比于其中將測量信號加在一起的實施方案，以補償較低的總測量電流ie。另選地，可將測量信號的平均值乘以2并且用作公式3.3、6和5-7中的ie，且無需如先前的示例那樣來導出運算系數。應當指出的是，此處未針對任何物理特性(例如，血細胞比容值)來校正分析物(例如，葡萄糖)濃度，并且可將一定的偏移提供到信號值iwe1和iwe2以補償測量儀200的電路中的錯誤或延遲時間。還可以用溫度補償確保將結果校準至參考溫度，諸如例如約20℃的室溫。
既然可根據信號ie來確定分析物(例如，葡萄糖)濃度(g0)，則在下文中提供了對用以確定流體樣品的物理特性(例如，血細胞比容)的申請人的技術的描述。具體地，系統200(圖2a和圖2b)將第一頻率(例如，約25-500千赫)下的第一振蕩輸入信號施加至一對感測電極。該系統還被設置以測量或檢測來自第三電極和第四電極的第一振蕩輸出信號802，這具體地涉及測量第一輸入振蕩信號和第一輸出振蕩信號之間的第一時間差δt1。在相同時間或在重疊的時間段期間，所述系統還可將第二頻率(例如，約100千赫至約1兆赫或更高，并且優選地為約250千赫)下的第二振蕩輸入信號(為簡明起見未示出)施加至一對電極，并且隨后測量或檢測來自第三電極和第四電極的第二振蕩輸出信號，這可涉及測量第一輸入振蕩信號和第一輸出振蕩信號之間的第二時間差δt2(未示出)。從這些信號中，系統基于第一時間差和第二時間差δt1和δt2來估計流體樣品的物理特性(例如，血細胞比容)。其后，所述系統能夠導出葡萄糖濃度。可通過應用如下形式的公式來完成物理特性(例如，血細胞比容)的估計：
其中
c1、c2和c3中的每個均為測試條的運算常數，并且
m1表示得自回歸數據的參數。
該示例性技術的詳細內容可見于2011年9月2日提交的名稱為“hematocritcorrectedglucosemeasurementsforelectrochemicalteststripusingtimedifferentialofthesignals”的美國臨時專利申請s.n.61/530,795(代理人案卷號ddi-5124uspsp)中，該專利以引用方式并入本文。
用以確定物理特性(例如，血細胞比容)的另一技術可通過物理特性(例如，血細胞比容)的兩個獨立測量來實現。這可通過確定如下參數來獲得：(a)流體樣品在第一頻率下的阻抗和(b)流體樣品在顯著高于第一頻率的第二頻率下的相位角。在該技術中，流體樣品被建模成具有未知電抗和未知電阻的電路。利用該模型，可通過所施加的電壓、在已知電阻器上的電壓(例如，測試條固有電阻)、和在未知阻抗vz上的電壓來確定用于測量(a)的阻抗(由符號“│z│”表示)；并且相似地，對于測量(b)而言，本領域中的技術人員可通過輸入信號和輸出信號之間的時間差來測量相位角。該技術的詳細內容示于并描述于2011年9月2日提交的待審的臨時專利申請序列號61/530,808(代理人案卷號ddi5215psp)中，該專利以引用方式并入本文。還可利用用于確定流體樣品的物理特性(例如，血細胞比容、粘度、溫度、或密度)的其他合適的技術，諸如例如，美國專利4,919,770、美國專利7,972,861、美國專利申請公布2010/0206749、2009/0223834，或者由joachimwegener、charlesr.keese和ivargiaever發表并且由experimentalcellresearch259,158–166(2000)doi:10.1006/excr.2000.4919出版的可由http://www.idealibrary.coml在線獲得的“electriccell–substrateimpedancesensing(ecis)asanoninvasivemeanstomonitorthekineticsofcellspreadingtoartificialsurfaces”；由takuyakohma、hidefumihasegawa、daisukeoyamatsu和susumukuwabata發表并且由bull.chem.soc.jpn.(第80卷，第1期，158–165(2007))出版的“utilizationofacimpedancemeasurementsforelectrochemicalglucosesensingusingglucoseoxidasetoimprovedetectionselectivity”，所有這些文獻均以引用方式并入本文。
可通過得知相位差(例如，相位角)和樣品的阻抗幅值來獲得用以確定物理特性(例如，血細胞比容、密度、或溫度)的另一技術。在一個示例中，提供下述關系以用于估計樣品的物理特性或阻抗特性(“ic”)：
ic＝m2*y1+m*y2+y3+p2*y4+p*y5公式4.2
其中：m表示測量阻抗的量值│z│(歐姆)；
p表示輸入信號和輸出信號之間的相位差(度)；
y1為約-3.2e-08±此處所提供數值的10％、5％或1％(取決于輸入信號的頻率，可為零)；
y2為約4.1e-03±此處所提供數值的10％、5％或1％(取決于輸入信號的頻率，可為零)；
y3為約-2.5e+01±此處所提供數值的10％、5％或1％；
y4為約1.5e-01±此處所提供數值的10％、5％或1％(取決于輸入信號的頻率，可為零)；并且
y5為約5.0±此處提供的數值的10％、5％或1％(并且取決于輸入信號的頻率，可為零)。
此處應當指出的是，在輸入ac信號的頻率較高(例如，大于75khz)的情況下，則與阻抗m的量值相關的參數項y1和y2可為本文給定的示例性值的±200％，使得這些參數項中的每一個可包括零或甚至為負值。在另一方面，在輸入ac信號的頻率較低(例如，小于75khz)的情況下，與相位角p相關的參數項y4和y5可為本文給定的示例性值的±200％，使得這些參數項中的每個參數項可包括零或甚至為負值。此處應當指出的是，本文所用的h或hct的量值通常等于ic的量值。在一個示例性的具體實施中，當h或hct用于本專利申請中時，h或hct等于ic。
在另一個另選具體實施中，提供了公式4.3。公式4.3為二次方程關系的精確推導，且未使用公式4.2中的相位角。
其中：
ic為阻抗特性[％]；
m為阻抗的量值[歐姆]；
y1為約1.2292e1±此處提供的數值的10％、5％或1％；
y2為約-4.3431e2±此處提供的數值的10％、5％或1％；
y3為約3.5260e4±此處提供的數值的10％、5％或1％。
借助本文提供的多種部件、系統和見解，可參考圖5理解用以檢測在分析物測量期間由參考電極或反電極上的缺陷所引起的錯誤的技術。該技術涉及在步驟604處將流體樣品(其可為生理樣品或對照溶液樣品)沉積在已插入到測量儀中(步驟602)的生物傳感器(例如，如圖3a-圖3c所示的測試條的形式)上。一旦啟動測量儀200，信號就將施加至測試條100(或其變體)，并且當樣品沉積于測試腔室上時，所施加的信號將樣品中的分析物(例如，葡萄糖)物理地轉換到不同物理形式(例如，葡萄糖酸)中，這是因為分析物與測試腔室中試劑的酶促反應。當樣品流入測試池的毛細通道中時，通過驅動至樣品的另一個信號的輸出獲得樣品的至少一個物理特性(步驟608)以及分析物濃度的估計值(步驟610)。基于所獲得的物理特性(步驟608)和估計的分析物濃度(步驟610)，限定取樣時隙(步驟612)，在該取樣時隙處測量在測試序列期間來自樣品的信號輸出(步驟614)并且將此信號在主程序中用于計算分析物濃度。具體地，獲得物理特性的步驟(步驟608)可包括將第一信號施加至樣品以測量樣品的物理特性，而引發酶促反應的步驟606可涉及將第二信號驅動至樣品，并且測量步驟(步驟614)可需要評估所述至少兩個電極在測試序列啟動之后的時間點處的輸出信號，其中該時間點被設定成(在步驟612處)是至少所測量的或估計的物理特性(步驟608)和所估計的分析物濃度(步驟610)的函數。
(在步驟612中)確定測試序列ts期間的適當時間點(或時間間隔)作為所測量的或估計的物理特性的函數，該時間點(或時間間隔)可通過使用被編程到系統的微處理器中的查找表來確定。例如，可提供查找表，所述查找表允許系統利用樣品的測量或已知物理特性(例如，血細胞比容或粘度)來選擇用于分析物(例如，葡萄糖或酮)的適當取樣時間。
具體地，可基于分析物的先前估計和所測量的或已知物理特性來確定適當取樣時間點，以獲得相比于參考值給出最小誤差或偏差的適當取樣時間。在該技術中，提供了查找表，在所述查找表中，限定的取樣時間點與(a)估計的分析物濃度和(b)樣品的物理特性相關。例如，可將表1編程到測量儀中以提供矩陣，在該矩陣中，所估計分析物的定性類別(低、中等和高葡萄糖)形成主列，并且所測量的或估計的物理特性的定性類別(低、中等、和高)形成標題行。在第二列中，t/hct為相對42％標稱血細胞比容而言的每％血細胞比容差的經實驗確定的時間偏移值。例如，“中等葡萄糖”下的55％血細胞比容將指示出(42-55)*90＝-1170ms的時間偏移。將-1170毫秒的時間加到約5000毫秒的初始測試時間，從而給出(5000-1170＝3830毫秒)～3.9秒。
表1
該系統應對生物傳感器的輸出信號進行取樣或測量的時間tss(即，指定取樣時間)是基于所估計的分析物的定性類別和所測量的或估計的物理特性兩者的，并且是基于實際生理流體樣品的大樣品量的回歸分析來預定的。申請人指出，適當的取樣時間是從測試序列啟動測量的，但可使用任何適當的數據以便確定何時對輸出信號進行取樣。實際上，該系統可被編程以在整個測試序列期間的適當取樣時間間隔處對輸出信號進行取樣，諸如例如，每隔100毫秒或甚至短至約每隔1毫秒進行一次取樣。通過在測試序列期間對整個信號輸出瞬態進行取樣，該系統可在測試序列接近結束時進行全部所需的計算，而非嘗試使取樣時間與設置時間點同步，這樣可由于系統延遲而引入計時誤差。
申請人在下文中將相對于生理流體樣品中葡萄糖的特定分析物來討論查找表1。血糖的定性類別限定在表1的第一列中，其中低于約70mg/dl的低血糖濃度被指定為“低葡萄糖”；高于約70mg/dl但低于約250mg/dl的血糖濃度被指定為“中等葡萄糖”；并且高于約250mg/dl的血糖濃度被指定為“高葡萄糖”。
在測試序列期間，可通過對適當時間點處，通常在典型的10秒測試序列期間的5秒處的信號進行取樣來獲得“所估計的分析物”。在該5秒時間點(在下文中，“tes”)處被取樣的測量允許獲得對分析物(在這種情況下，血糖)的精確估計。該系統可隨后參考查找表(例如，表1)來確定在指定取樣時間tss處何時從測試腔室測量信號輸出，該確定基于兩個標準：(a)在tes處所估計的分析物和(b)樣品的物理特性的定性值。對于標準(b)而言，物理特性的定性值被分解成三個子類別：低hct、中等hct、和高hct。因此，如果所測量的或估計的物理特性(例如，血細胞比容)較高(例如，高于46％)并且所估計的葡萄糖也較高，則根據表1，該系統用來測量測試腔室的信號輸出的測試時間tss將為約3.6秒。另一方面，如果所測量的血細胞比容較低(例如，低于38％)并且所估計的葡萄糖較低，則根據表1，該系統用來測量測試腔室的信號輸出的指定取樣測試時間tss將為約5.5秒。
一旦在指定時間(其由所測量的或估計的物理特性控制)處測量測試腔室的信號輸出it，隨后就將信號it用于下文的公式5中以計算分析物濃度(在這種情況下，葡萄糖)。
其中
g0表示分析物濃度；
it表示從在指定取樣時間tss處測量的結束信號之和確定的信號(與分析物濃度成比例)，該信號可為在指定取樣時間tss處測量的總電流；
斜率表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值并且通常為約0.02；并且
截距表示從該特定測試條所在的一批測試條的校準測試中獲得的值并且通常為約0.6至約0.7。
應當指出的是，施加第一信號和驅動第二信號的步驟是按順序的，其中順序可為首先施加第一信號隨后驅動第二信號，或者兩個信號按順序地重疊；另選地，首先驅動第二信號然后施加第一信號，或者兩個信號按順序地重疊。另選地，施加第一信號和驅動第二信號可同時發生。
在該方法中，施加第一信號的步驟涉及將由適當功率源(例如，測量儀200)提供的交變信號引導至樣品，使得從交變信號的輸出確定樣品的物理特性。被檢測的物理特性可為粘度、血細胞比容或密度中的一者或多者。所述引導步驟可包括驅動不同相應頻率下的第一交變信號和第二交變信號，其中第一頻率低于第二頻率。優選的是，第一頻率比第二頻率低至少一個數量級。例如，第一頻率可為約10khz至約100khz范圍內的任何頻率，第二頻率可為約250khz至約1mhz或更高。如本文所用，短語“交變信號”或“振蕩信號”可具有極性交變的信號的一些部分、或全檢查電壓電信號、或具有直流電偏移的交流電流、或甚至與直流電流信號結合的多向信號。
基于所述技術的附加研究對表1的進一步精化允許申請人設計出下文所示的表2。
表2.相對于所估計的g和所測量的或估計的物理特性的指定取樣時間tss
如在表1中，將所測量的或估計的物理特性與所估計的分析物濃度一起用于表2中以導出待測量的樣品的時間tss。例如，如果所測量的特性為約30％并且所估計的葡萄糖(例如，通過在約2.5至3秒的tes處進行取樣)為約350，則微控制器應對流體進行取樣的時間為約7秒。在另一示例中，在所估計的葡萄糖(在tes處測量的)為約300mg/dl并且所測量的或估計的物理特性為60％的情況下，指定取樣時間tss將為約3.1秒。
對于結合表2使用的實施方案而言，所估計的葡萄糖濃度由下述公式提供：
其中gest表示所估計的葡萄糖濃度；
ie為在約2.5秒處測量的信號；
x1為斜率(例如，x1＝1.3e01)；
x2為截距(例如，x2＝6.9e02)
由所估計的葡萄糖，可利用下述公式來確定葡萄糖濃度：
其中：go表示葡萄糖濃度；
is為在得自表2的指定取樣時間tss處測量的信號；
x3為斜率(例如，x3＝9.6)；并且
x4為截距(例如，x4＝4.8e02)。
盡管申請人的技術可僅指定一個取樣時間點，但該方法可包括對所需的多個時間點進行取樣，諸如例如，從測試序列啟動時連續地(例如，在指定取樣時間處，諸如每隔1毫秒至每隔100毫秒)對信號輸出進行取樣，直到啟動之后至少約10秒，并且在接近測試序列結束時存儲取樣結果以便進行處理。在該變型中，在指定取樣時間處(其可不同于預定取樣時間點)的取樣信號輸出為用于計算分析物濃度的值。
應當指出的是，在優選的實施方案中，在血細胞比容的估計之前執行用于該值(其與分析物(例如，葡萄糖)濃度在一定程度上成比例)的信號輸出的測量。另選地，可在初始葡萄糖濃度的測量之前估計血細胞比容水平。在任一種情況下，通過公式3.3并利用在2.5秒或5秒中的約一者處進行取樣的ie(如在圖7中所示)來獲得所估計的葡萄糖測量ge，通過公式4獲得物理特性(例如，hct)，通過利用信號瞬態1000在指定取樣時間點處所測量的信號輸出id(例如，在3.5秒或6.5秒處進行取樣的所測量信號輸出id)獲得葡萄糖測量g。
在以下專利中示出和描述了其它用于確定分析物濃度或值的技術：pct/gb2012/053276(代理人案卷號ddi5220wopct，2012年12月28日提交)、pct/gb2012/053279(代理人案卷號ddi5246wopct，2012年12月28日提交)、pct/gb2012/053277(代理人案卷號ddi5228wopct，2012年12月28日提交)，所有專利申請在此以引用方式并入，如同本文以附屬于本專利申請的附錄的副本完整示出一樣。
已由申請人確定的是，工作電極中的一個工作電極上的導電表面的任何問題(例如，結垢)將減少連接至該電極的輸出信號瞬態。這將表現為具有低偏置的低電流瞬態。通常，這些異常結果由我們的系統錯誤檢查來檢測(該系統錯誤檢查示于并描述于2013年6月27日提交的名稱為：fillerrortrapforananalytemeasurementdeterminedfromaspecifiedsamplingtimederivedfromasensedphysicalcharacteristicofthesamplecontainingtheanalyte的美國專利申請sn13929404(代理人案卷號ddi5268usnp)中，該專利申請以引用方式并入本申請)。該系統錯誤檢查尋找第一工作電極信號瞬態和第二工作電極信號瞬態之間的較大差值。
我們已確定如果在反電極或參考電極上發生結垢，則系統在將由反電極或參考電極10的降低效率限制時將在第一工作電極12和第二工作電極14兩者上產生低信號輸出瞬態。當第一工作電極12和第二工作電極14兩者將受到類似的影響時，我們先前的系統錯誤檢查此處將不運行。因此需要將限制該潛在故障模式的系統錯誤陷阱。
因此，我們已設計出這種確定何時通告由于測試條的結垢或受損的參考電極而產生錯誤的問題的解決方案。具體地，申請人已設計出測試，其中從靠近指定取樣時間tss測量的第一電極的輸出信號瞬態相對于靠近預定取樣時間tpdt測量的第一工作電極的輸出信號瞬態的量值確定第一差值。另外，在該測試中，從靠近指定取樣時間tss測量的第二電極的輸出信號瞬態相對于靠近預定取樣時間tpdt測量的第二工作電極的輸出信號瞬態的量值確定第二差值。如果第一差值或第二差值中的任一個小于偏置閾值β，則錯誤被標記或存儲在系統中。
將要觸發錯誤的評估方法的數學表達式通過公式8.1和8.2示出：
其中
(第一工作電極12的)輸出信號iwe1(微安)和(第二工作電極14的)輸出信號iwe2(微安)中的每個輸出信號在如前面所討論的“指定取樣時間”(或tss)和預定取樣時間tpdt處測量，并且β為約10納安至1000納安的任何值，并且優選地為約100納安。
參見圖5，示出了在測試分析物(例如，血液或對照溶液)的分析物測試測量或測定期間的我們的錯誤檢查過程的新型具體實施。在步驟604處，一滴測試分析物沉積于生物傳感器上(即，圖3a-圖3c)，其中該插入的生物傳感器先前插入(步驟602)到測量儀中(圖1a或圖1b)。在步驟604處，測量儀循環通過填充檢測序列(圖4a)并且一旦測量儀(經由圖2a或圖2b中的其微控制器300)檢測到流體，測量儀就移動到步驟606，在步驟606處將測試序列計時器ts設定為零(圖4a)。
測量儀通過將時變信號(例如，交變信號或振蕩信號)驅動到分析物樣品中并且測量來自樣品(經由圖3a中的感測電極19a和20a)的反應輸出開始測量分析物的物理特性。測量儀還可將直接信號(即，直流(d.c.)信號)驅動到分析物樣品中并且在預定時間處(在測試序列期間)進行測量以獲得所估計的分析物值。測量儀還在步驟612處基于所測量的物理特性(例如，在步驟608處的阻抗z)和所估計的分析物濃度(得自步驟610)、使用本文所述的查找表或在pct/gb2012/053276(代理人案卷號ddi5220wopct)；pct/gb2012/053279(代理人案卷號ddi5246wopct)；或pct/gb2012/053277(代理人案卷號ddi5228wopct)中所述的算法來確定指定取樣時間(“tss”)。
一旦測量儀已從步驟612獲得指定取樣時間tss，測量儀就將在步驟614處在測試期間的指定時間tss處取樣或測量來自分析物樣品(經由工作電極1和2)的輸出信號。測量儀還將在步驟616處在預定時隙處取樣或測量來自分析物樣品(經由工作電極1和2)的輸出信號。在該實施方案中，我們已將該預定時隙選擇為與用于在測試序列中的大約2.5秒(例如，tpdt＝tes)處估計分析物測量的時隙相同。
在步驟618處，測量儀將計算第一工作電極12在這兩個時隙(即，指定時間tss和預定時間tpdt)處的響應中的第一差動δ1。在步驟620處，測量儀將計算第二工作電極14在這兩個時隙(即，指定時間tss和預定時間tpdt)處的響應中的第二差動δ2。
測量儀可直接從步驟620進入到步驟628，由此，可抵靠閾值β檢查差動δ1或δ2中的每個差動。閾值β可被指定為所測量的物理特性(例如，血細胞比容)的函數。應當指出的是，偏置閾值β可以是約30納安至1000納安的任何值。基于我們最初的實驗，我們已為該閾值選擇100納安。如果差動δ1或δ2中的任一個小于偏置閾值β，則可在步驟630處設定錯誤標記用于在經由主程序進行的測試序列結束時進行顯示(或者測試測量序列可隨著錯誤的顯示而立即終止)。應當指出的是，其中δ1或δ2是負值，該系統可獲得絕對值用于與預定閾值進行比較。
針對測試條的某些實施方案，考慮到該錯誤的輸出信號瞬態與低溫下的輸出信號瞬態的相似性，我們可將該錯誤檢查在低于一定溫度閾值(例如t閾值～16℃)下設計成禁用，以避免在低溫下進行的大量的良好測量被消除。我們還已經配置了該測試，使得該測試可限于其中已估計的分析物小于給定的閾值(例如，葡萄糖濃度gmax小于275mg/dl)的實例。為了更好地控制假陽性，我們還可設定另一個先決條件，其中只要所測量的物理特性(例如，血細胞比容或z)小于最大值(例如，zmax)就執行該測試。
根椐測試條和測量儀的參數，這些閾值條件可被建立為圖5所示的方法中的先決條件步驟622、624和626。盡管已為我們的測試條和測量系統的特定配置建立了這些先決條件，但是應當理解，這些條件不需要作為該參考電極錯誤檢查的一部分。
雖然已經根據特定的變型和示例性附圖描述了本發明，但是本領域的普通技術人員將認識到本發明不限于所描述的變型或附圖。此外，其中上述方法和步驟指示按特定次序發生的特定事件，本文旨在某些特定步驟不必一定按所描述的次序執行，而是可以按任意次序執行，只要該步驟允許實施方案能夠實現其預期目的。因此，如果存在本發明的變型并且所述變型屬于可在權利要求書中找到的本發明公開內容或等效內容的實質范圍內，則本專利旨在也涵蓋這些變型。
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