第9族過渡金屬催化劑及其使用方法
【技術領域】
[0001] 本發明通常設及適用于點擊反應和設及W二氧化碳作為底物的反應的有機金屬 催化劑。更具體地，適用于疊氮-烘控環加成的催化劑化合物，其合成及其使用方法。W及適 于轉化二氧化碳W生成環狀或聚碳酸醋和簇酸的催化劑化合物。本發明在催化、有機合成、 高分子化學、工業和精細化學品化學等領域有用。
【背景技術】
[0002] 末端烘控與有機疊氮化物的偶極環加成反應(稱為化isgen反應)無疑是生成Ξ挫 的最直接的合成方法。銅（I)催化的有機疊氮化物和末端烘控的反應的發展，在溫和條件下 區域選擇性地提供了 1,4-二取代的1，2,3-Ξ挫1，運代表了在Ξ挫化學方面的決定性的進 步，并且成為最實際和有用的"點擊"反應2。該反應在多種多樣的含Ξ挫的分子的制備中是 有效的。已發現1，2,3-Ξ挫在藥物和農用化學品方面具有廣泛應用 4。金屬催化的疊氮化物 化物和末端烘控的1,3-偶極環加成反應的發現進一步引發了 1，2,3-Ξ挫在生物偶聯1、藥 物發現5、材料科學6和組合化學7方面的應用。此外，大量含有1，2,3-Ξ挫的化合物已顯示出 廣譜的生物活性;運些化合物具有抗菌 8、除草、殺真菌9、抗過敏W和抗HIV性質11。最近，1，2， 3-Ξ挫也已被用作在基于過渡金屬的催化體系中的催化劑和配體。對運些雜環化合物的快 速增長的需求使得有必要開發用于制備一系列1，2,3-Ξ挫衍生物的有效方法。
[0003] 設及末端或內部烘控的基本的熱反應被人們所知已超過一個世紀（據我們所知， 第一種1，2,3-Ξ挫是Α.Michael在1893年從疊氮苯和乙烘二酸二乙醋合成的）1 2,并且已在 上世紀50年代至70年代被Rolf化isgen及其同事進行了最為徹底的研究u'M。由于兩種反 應組分的高勢能含量，該反應是極為熱力學上有利的化0 = -45至-5化cal/mol)，但是具有 相對高的動力學能量位壘(對于疊氮甲燒和丙烘大約26kcal/mol)i5,使得未活化的反應物 在室溫下反應非常慢。然而，通過使用金屬催化劑例如銅（I)催化劑is'u，疊氮化物與末端烘 控的反應大大加快了，并展示出幾種使該催化反應不同于其他塊連接反應的特征。
[0004] 1.反應沒有明顯受到與疊氮化物與烘控反應中屯、相連的基團的空間位阻和電子 性質的影響。例如，具有一級、二級或Ξ級基團；缺電子或富電子基團；脂肪取代基、芳香取 代基或雜芳基取代基的疊氮化物通常與多種取代的末端烘控的很好地反應。
[000引2.該反應不受水和大多數有機和無機官能團影響；因此，幾乎消除了保護基團化 學的需要。未催化的疊氮化物與烘控的熱環加成通常需要長時間加熱，并導致產生1,4-和 1,5-二取代的位置異構體的混合物。相反，銅催化的疊氮烘控環化(AAC)在室溫下只生成了 1,4-二取代的1，2,3-Ξ挫，其收率良好。
[0006] 3.金屬催化過程的速率大約是非催化版本的107倍5,運使反應在0至25°C的溫度 范圍內方便快速。此外，配體加速的催化效應1S也很明顯，運導致反應速率進一步提高。
[0007] 4.來自于反應的1，2，3-Ξ挫單元有幾個優點：（i)高的化學穩定性(通常情況下， 對嚴苛的水解、氧化和還原條件、甚至在高溫條件下是惰性的強偶極矩巧.2-5.6D)， (iii)芳香特性，和（iv)良好的氨鍵接受能力w'w。因此，其可W有效地W幾種方式與生物分 子相互作用，并在某些情況下作為酷胺鍵的替代。
[000引許多不同的銅（I)源可用于該反應。銅（I)鹽(化C1、Cul、化化、CuOAc)和配合物(例 如[Cu(C曲CN)4]PF6is、化t0)3P · CuI2i、[Cu(PPh3)3]化22'23)可被直接使用。后者在有機溶劑 中尤其有效，其中亞銅鹽的溶解度有限。但是，化(I)在熱力學上是不穩定的，可相對容易地 被氧化為催化惰性的Cu(IlKCu 27Cu+對的標準電勢是159mV，但是可隨著溶劑和金屬的配 體環境有很大的變化。化(II)本身是一種氧化劑，可介導上述氧化烘控偶聯反應，從而降低 環加成反應的效率，導致生成不想要的副產物。因此，直接使用銅(I)催化劑時(不論單獨還 是與胺配體結合），為了避免運些麻煩，需要排除氧氣。作為無氧條件的替代，可與銅（II)鹽 (例如五水合硫酸銅（II)或醋酸銅結合使用犧牲性還原劑(例如抗壞血酸鹽）。催化 量的Cu(I)也可W通過Cu(II)和Cu(0)的反歧化（com-p;ropo;rtionation)被引入到反應中， 從而進一步簡化了實驗過程。
[0009]容易獲得、對空氣穩定24的銅納米簇W及氧化銅/氧化亞銅納米顆粒25已經顯示出 了良好的催化活性，盡管該方法需要較長的反應時間。
[0010]在CuAAC公開后不久被發現的配體s[(l-芐基-1護1，2,3-;挫-4-基）甲基]胺 (TBTA)26顯著地加快了化AAC反應，并且使銅催化劑的+1氧化態穩定。然而，該催化劑體系在 空氣中非常容易氧化，電解操作對于實現生物結合(bio-conjugation)任務的良好性能是 必需的"。
[0011] 雖然已經有幾種用于CuAAC的催化劑體系，但是在多數情況中，它們需要共催化劑 的存在，例如輔助配體、堿(大部分情況下是胺類）W及還原劑或氧化劑(運取決于所使用的 化源），W便增強它們的催化活性。在大多數情況下，必須采用高Cu載荷，W確保高的催化性 能。使用CuS〇4源和還原劑合成膚的典型方案已顯示出低效率，并且由Cu(I)源和輔助配體 構成的該體系對空氣敏感和/或需要復雜操作。
[0012] 本發明的催化劑也可用于合成環狀的和聚碳酸醋產物。利用C〇2作為碳原料的合 成方法目前在科學界引起了極大興趣28,因為運些可能會為當前源自基于化石燃料的資 源 29的多種有機結構提供可行的替代路線。
[0013] 充分利用原子的C〇2與環氧化物的（環)加成的催化產生了有用的環狀或聚碳酸醋 產物W(方案1)，其正在獲得推動力，因為包含運些碳酸醋的多種工業祀標正在被研發 28a-d。
[0014]
[0015] 方案1.從環氧化物和C〇2合成有機碳酸醋
[0016] 用于該反應的許多不同的二元/雙官能團催化劑體系已被報道結合了路易斯酸和 對于環氧化物的開環所必需的親核試劑31。
[0017] 迄今為止，大部分報道的催化劑體系都需要相對較高的催化劑載荷，從而限制了 其工業應用的潛力。
[0018] 先前，Minakata報道了一種朝著更多官能的艦化(不飽和的）環狀碳酸醋的便利途 徑，其很好地利用了在溫和條件下通過次艦酸鹽源來捕獲碳酸衍生物 32。遺憾的是，該方法 不允許引入其他官能團，并且也不能解決有空間位阻的二取代的碳酸醋(方案1，R和R/)和 氧雜環下燒的合成。因此，至今，開發一種能夠結合不尋常的反應性(高TOF)和廣的底物范 圍和高的官能團耐受性的催化劑體系仍然是一項具有挑戰性的任務。
[0019] 最近，DarensboiKTg報道了侶基催化劑33，Ncxrth等人還報道了一種在環境條件下具 有活性的雙金屬A1催化劑，雖然由于催化劑載荷，沒有達到所要求的高T0F，只有末端環氧 化物證明是適合的底物 34。
[0020] 仍然非常迫切需要開發創新的催化劑，尤其是考慮到工業適用性。
[0021] 本發明的催化劑也可W用于使用合成C〇2合成簇酸。簇酸是藥物化學中W及精細 化學合成35'36中最重要的化合物類型之一。雖然對于簇酸的制備有許多成熟的方案，但是使 用二氧化碳作為親電試劑的碳親核體的直接簇化是最有吸引力和直接的方法 35'36。穩定的C 一 C鍵的形成對于固定C〇2是想要的，迄今仍是最具挑戰性的方面。通常，運種類型的反應被 0)2對金屬-碳鍵的嵌入所促進35^ 37。運些方法的廣泛使用受到作為前驅體的合成有機金屬 試劑和受限的底物范圍所限制。
[0022]
[0023] 在過去的幾十年中，幾種有趣的體系已被報道用于金屬介導的烘控38、累積二締控 (曰1161163) 39、亞締基(3化76]16)^與(：〇2的還原簇化^形成簇酸或醋。然而，對于金屬轉移過 程來說，那些體系大部分都需要化學計量的過渡金屬作為反應物或過量的有機金屬試劑。 實現從0)2催化合成簇酸的一種可替代的可能性是通過直接C-H鍵活化和簇化。最近， Zhang報道了銅-和銅-N-雜環卡賓共催化的通過C一Η鍵活化和末端烘控的簇化的C〇2到簇 酸的轉化41。他們提出銅中屯、用堿活化了末端烘控，W形成銅乙烘化物中間體，而游離的卡 賓活化C〇2W形成NHC簇化物。游離卡賓的存在使該催化體系對雜質、官能團和濕氣非常敏 感。
[0024] 因此，非常需要開發用于在溫和條件下使用C〇2的高效催化劑體系，尤其是對于實 際應用。
【發明內容】
[0025] 本發明介紹了水溶性配合物用于疊氮烘控環加成(優選在水介質中）的應用，不需 要外部堿或額外的配體，并且使用低催化劑載荷，其目的是使用內部或末端烘控W及乙烘 氣來與有機疊氮化物合成Ξ挫。本發明并不限于有機疊氮化物，因為有可能通過使用運些 催化劑在有水條件下用原位生成HN3(從無機疊氮化物)來合成4-和4,5-取代的Ξ挫。此外， 運些催化劑的效率也被其在擬膚化學中的優越性能證明了。本發明還設及容易應用的催化 劑合成及其在不同點擊方法中的應用。
[0026] 本發明的有機金屬催化劑化合物可通過使第9族金屬前體化合物與具有兩個離子 基團的雙給電子配體或與具有一個離子基團的雙給電子配體接觸來制備。
[0027]
[002引 其中，
[0029] Μ是第9族過渡金屬
[0030] X優選為陰離子型配體。
[0031 ] L表示給電子體
[0032] Li和L2表示相同或不同的配體，優選為給電子體。
[0033] g1和G2表示離子基團。
[0034] A-是陰離子，優選為非配位的
[0035] 在另一方面，本發明提供了根據上述結構的新型有機金屬化合物。
[0036] 在額外的一方面，本發明提供了一種實施催化環加成反應的方法，包括使至少一 種烘控和疊氮化合物與本發明的"點擊催化劑接觸。
[0037] 對"取代基"的提及包含單個取代基W及兩個或多個取代基，等等。
[0038] 在本發明的上下文中，上下文提及的全部內容，定義、參數或說明的一般或優選的 范圍彼此之間或在各自的范圍與優選范圍之間，可W任意方式組合。
[0039] 在本發明的上下文中，設及不同類型的點擊催化劑時，術語"取代的"意思是氨原 子或被特定基團或原子取代的原子，并且不超出顯示的原子的價態，并且該取代導致穩定 的化合物。
【附圖說明】
[0040] 圖1描述了用于苯乙烘和芐基疊氮化物之間的點擊反應的雙(NHC)-Cu催化劑的對 比。
【具體實施方式】
[0041] 術語和定義
[0042] 1.除非另有說明，本發明并不局限于特定的反應物、取代基、催化劑、反應條件等 等，運可能會變化。還應當理解的是，本文所使用的術語僅僅是為了描述【具體實施方式】，而 不是意在進行限定。
[0043] 2.在本說明書和所附的權利要求書中，將提到大量術語，其應當被定義為具有如 下含義：
[0044] 3.本發明所用的術語"烷基"指直鏈的、支鏈的或環狀的飽和控基基團，雖然不一 定必須但通常含有1至約24個碳原子，優選1至約12個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正下基、異下基、叔下基、辛基、癸基等，W及環烷基基團例如環戊基、環己基等。通常情 況下，盡管不一定必須地，運里的烷基基團含有1至約12個碳原子。術語乂如6燒堂'意指1至 6個碳原子的烷基基團，特定術語"環烷基"意指環狀的烷基基團，通常具有3-8個碳原子。
[0045] 4.本發明所用的術語"取代的烷基"指被一個或多個取代基取代的烷基，術語"含 雜原子的烷基"和"雜烷基"指至少一個碳原子被雜原子替代的烷基。若非另有說明，術語 "烷基"包括直鏈的、支鏈的、環狀的、未取代的、取代的和/或含雜原子的烷基。
[0046] 5.本發明所用的術語"亞烷基"指雙官能的直鏈的、支鏈的或環狀的烷基基團，其 中"烷基"如上所定義。
[0047] 6.本發明所用的術語"締基"指直鏈的、支鏈的或環狀的包含至少一個雙鍵的2至 約24個碳原子的控基基團，例如乙締基、正丙締基、異丙締基、正下締基、異下締基、辛締基、 癸締基、四癸締基、六癸締基、二十二締基(eicosenyl)等等。本發明優選的締基基團包含2 至約12個碳原子。術語"環締基"意指環狀的締基基團，優選具有5-8個碳原子。術語"取代的 締基"指被一個或多個取代基取代的締基，術語"含雜原子的締基"和"雜締基"指至少一個 碳原子被雜原子替代的締基。若非另有說明，術語"締基"包括直鏈的、支鏈的、環狀的、未取 代的、取代的和/或含雜原子的締基。
[0048] 7.本發明所用的術語"亞締基"指雙官能的直鏈的、支鏈的或環狀的締基基團，其 中"締基"如上所定義。
[0049] 8.本發明所用的術語"烘基"指直鏈的或支鏈的包含至少一個皇鍵的2至約24個碳 原子碳氨基團，例如乙烘基、正丙烘基等等。運里優選的烘基基團包含2至約12和碳原子。術 語"取代的烘基"指被一個或多個取代基基團取代的烘基，術語"含雜原子的烘基"和"雜烘 基"指至少一個碳原子被雜原子取代的烘基。若無其他說明，術語"烘基"分別包括直鏈的、 支鏈的、未取代的、取代的和/或含雜原子的烘基。
[0050] 9.本發明所用的術語"烷氧基"意指通過單的末端酸鍵連接的烷基基團；即，"燒氧 基"基團可被表示為-0-烷基，其中烷基如上所定義。類似地，"締氧基"指通過單的、末端酸 鍵連接的締基基團，"烘氧基"指通過單的、末端酸鍵連接的烘基基團。
[0051] 10.本發明所用的術語"芳基"，除非另有說明，是指包含一個芳香環或稠合的、直 接相連的或間接相連(運樣使得不同的芳香環與共同的基團例如