用來制備乳化液的設備和方法
【專利說明】用來制備乳化液的設備和方法
[0001]本發明是國際申請日為2011年12月22日、國際申請號為PCT/US2011/066833、中國國家申請號為201180061647.X、發明名稱為“用來制備乳化液的設備和方法”的發明專利申請的分案申請。
[0002]對于相關申請的交互參考
[0003]本專利申請要求對于標題為“用來制備乳化液的設備和方法”、并且在2010年12月23日提交的美國臨時申請N0.61/426，705的優先權，該臨時申請的全部以參引方式結合于此。
技術領域
[0004]本發明涉及一種用來制備乳化液的設備、一種使用這樣的設備的方法以及一種由本發明的方法制造的成分。更具體地說，公開設備是一種具有分隔器的筒柱，這些分隔器用來分隔填充材料和引導通過筒柱的流體流動，以生產乳化液產品。
【背景技術】
[0005]醫藥在生物相容、生物可降解聚合物微粒中的封裝可延長與藥物本身的給藥相關的治療藥物水平的維持。依據配方和封裝的活性分子，持續釋放可以一直擴展到幾個月。為了延長在目標部位處的存在，藥物可以在基體中配制成緩慢釋放配方。在給藥以后，藥物然后經向基體外擴散、或經基體的侵蝕而釋放。在生物相容、生物可降解聚酯-像例如丙交酯和乙交酯的共聚物-中的封裝已經用來傳送小分子療法，這些小分子療法的范圍從不溶解類固醇到小肽。目前，在市場上有超過數十種丙交酯/乙交酯聚合物配方，這些配方的大部分處于微粒的形式。
[0006]另外，通過參考由此全部包括的美國專利N0.6，706, 289公開了生物活性分子的受控釋放配方和它們的生產方法，這些生物活性分子耦合到親水聚合物上，如聚乙二醇上。配方基于固體微粒，這些固體微粒由生物可降解聚合物，如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)以及其共聚物，的組合形成。
[0007]已經報告了通過乳化液基制造技術用于微粒的生產的幾種技術，這些微粒包含生物或化學試劑。總體而言，方法具有第一相，該第一相包括有機溶劑、聚合物及生物或化學試劑，該生物或化學試劑溶解或分散在第一溶劑中。第二相包括水和穩定劑及選擇性地第一溶劑。第一和第二相乳化，并且在形成乳化液之后，從乳化液中除去第一溶劑，生產硬化微粒。
[0008]在一種技術中，將兩種難混溶溶液添加到在乳化筒柱內的球形珠的填充床。理想地，兩種溶液具有組合質量流量，該組合質量流量形成層流狀態。將溶液的流動重復地劃分和重新組合，以形成均勻流體體積，這些均勻流體體積包含每種難混溶溶液的一部分。將較小部分分離成球形液滴，作為在較大部分(連續相)中的分散相。重復劃分和重新組合對于均化產物的形成是關鍵的。
[0009]由于以上技術可調整到較大規模，所以有潛在路徑長度的參數增大，該潛在路徑長度必須由每種流體元素行進。路徑長度的這些增大導致在填充床乳化筒柱中流體元素的駐留時間的增大。駐留時間的增大又會影響最終乳化產品的物理性能。
[0010]在填充床乳化筒柱的按比例增大期間產生的另一個問題是，在填充床內用于流體行進的優選通道的形成。優選通道的形成導致“虛擬筒柱”、和“靜止區域”，通過這些“虛擬筒柱”，流量相對于平均流量增大，在這些“靜止區域”處，流量相對于平均流量減小。這些“虛擬筒柱”和“靜止區域”的存在影響均化事件的數量和乳化液形成的其它參數。
[0011]因而，需要用來形成乳化液-基微粒的容易成比例設備和方法，這些設備和方法提供狹窄、可重復的顆粒尺寸分布，能夠供大和小體積使用。更具體地說，在相關技術中有對于一種筒柱的需要，該筒柱構造成用以在乳化過程的按比例增大期間，保持一致的路徑長度，并且防止在填充床中的優選通道的形成。
【發明內容】
[0012]這里公開的是用來接納填充材料的筒柱，該填充材料容許通過筒柱的流體流動。筒柱具有周緣，該周緣限定與筒柱的進口和出口流體連通的內部空腔。在一個方面，筒柱的進口接納至少一種流體。在另一個方面，筒柱包括至少一個分隔器，該分隔器定位在內部空腔內。在另外的方面，每個分隔器沿筒柱的內部空腔的縱向長度的至少一部分延伸。在進一步的方面，分隔器構造成用以分隔填充材料和引導通過筒柱的流體流動。也描述了制備乳化液的方法，這些方法使用公開的筒柱。
[0013]另外的優點將在隨后的描述中部分地敘述，并且部分由描述將是顯然的，或者可以通過下面描述的方面的實踐而學習。下面描述的優點將借助于在從屬權利要求書中具體指出的元素和組合而實現和獲得。要理解，以上一般描述和如下詳細描述都只是例示性的和解釋性的，并且不是限制性的。
【附圖說明】
[0014]附圖示出了下面描述的幾個方面，這些附圖包括在本說明書中，并且構成本說明書的一部分。
[0015]圖1A是一種筒柱的立體圖，該筒柱具有內部空腔、縱向軸線以及進口和出口，如這里描述的那樣。圖1B是圖1A的筒柱的俯視圖。
[0016]圖2A是一種例示性筒柱的立體圖，該例示性筒柱具有分隔器，如這里描述的那樣。圖2B是進入圖2A的筒柱的內部空腔中的俯視圖。圖2C是圖2A的分隔器的特寫部分切開視圖。
[0017]圖3A是一種例示性筒柱的立體圖，該例示性筒柱具有分隔器，如這里描述的那樣。圖3B是進入圖3A的筒柱的內部空腔中的俯視圖。
[0018]圖4A是一種例示性筒柱的立體圖，該例示性筒柱具有分隔器，如這里描述的那樣。圖4B是進入圖4A的筒柱的內部空腔中的俯視圖。
[0019]圖5A是一種例示性筒柱的立體圖，該例示性筒柱具有分隔器，如這里描述的那樣。圖5B是進入圖5A的筒柱的內部空腔中的俯視圖。
[0020]圖6是這里所描述的例示性填充床設備的示意圖。
【具體實施方式】
[0021]通過參考如下詳細描述、例子以及權利要求書以及它們的以前和以后描述，可以更容易地理解本發明。然而，在公開和描述當前組成、物品、裝置以及/或方法之前，要理解，本發明不限于公開的具體組成、物品、系統、及/或方法，除非另有規定，這樣的組成、物品、系統、及/或方法當然可以變化。也要理解，這里使用的術語僅為了描述具體方面的目的，并且并非是限制性的。
[0022]本發明的如下描述提供成，在其當前已知實施例中實現本發明的講授。為此，相關領域的技術人員將認識和理解，對于這里描述的本發明的各個方面可以進行多種變化，而仍然得到本發明的有益結果。也將顯然的是，本發明的希望好處的一些可以通過選擇本發明的特征的一些而不利用其它特征而得到。相應地，本領域的技術人員將認識到，對于本發明的多種修改和修正是可能的，并且在某些情況下甚至可以是希望的，并且是本發明的一部分。因而，如下描述是用以說明本發明的原理，并非用以對其加以限制。
[0023]在公開和描述當前微粒、共聚物、聚合物混合物、化合物、成分、及/或方法之前，要理解，這里描述的方面不限于具體化合物、合成方法、或用途，因為這樣的具體化合物、合成方法、或用途當然可變化。也要理解，這里使用的術語僅為了描述具體方面的目的，并且除非這里具體地定義，并非是限制性的。
[0024]在本說明書中和在隨后的權利要求書中，將對多個術語進行參考，這些術語將定義成具有如下意思:
[0025]貫穿本說明書，除非上下文另外要求，詞語“comprise (包括)”、或諸如“comprises (包括)”或“comprising (包括)”之類的變化將理解成，意思是指出整體或步驟或整體或步驟的組的包括，但不排除任何其它整體或步驟或整體或步驟的組。
[0026]必須注意，如在本說明書和附屬權利要求書中使用的那樣，單數形式“a”、“an”及“the”包括復數對象，除非上下文清楚地另外規定。因而，例如，對于“醫藥載體”的參考包括兩種或更多種這樣的載體的混合物、等等。
[0027]“選擇性的”或“選擇性地”意味著:以后描述的事件或情況可能發生或可能不發生；并且描述包括其中事件或情況發生的實例、和其中它不發生的實例。
[0028]范圍這里可表達成從“約”一個具體值、和/或至“約”另一個具體值。當表達這樣一種范圍時，另一個方面包括從一個具體值和/或至另一個具體值。類似地，當值通過先行詞“約”的使用表達為近似時，將可理解的是，具體值形成另一個方面。將進一步理解，范圍的每一個的端點關于另一個端點、和獨立于另一個端點都是有意義的。
[0029]術語“生物可降解的”是指，在具體治療情形下可接受的時間段內在體內溶解或降解的聚合物。這個時間典型地小于五年，并且在暴露于生理PH值和溫度，如范圍從約6至約9的pH值和范圍從約25°C至約38°C的溫度，之后通常小于一年。
[0030]術語“填充床設備”是指包含填充材料的任何儲器，該填充材料能夠在與兩種難混溶流體接觸時形成乳化液。
[0031]術語“活性劑”是指任何生物或化學試劑。
[0032]術語“微粒”是指具有典型地小于1.0mm，并且更典型地在1.0與250 μ m(微米)之間的直徑的顆粒。本發明的微粒包括但不限于總體而言具有內部結構的微球體、微膠囊、微海綿、微顆粒及顆粒，該內部結構包括試劑和賦形劑的基體。微粒也可以包括納米顆粒。
[0033]術語“納米顆粒”是指具有典型地在約20納米(nm)與約2.0微米之間，更典型地在約10nm與約1.0微米之間，的直徑的顆粒。
[0034]“注射”是打算用作腸胃外給藥的制備。注射包括但不限于是藥物物質或其溶液或懸浮液的液體制備。
[0035]術語“受控釋放”是指根據本發明的藥物傳送配方傳送的生物活性分子的速率和/或量的控制。受控釋放動力學可以是連續的、斷續的、可變的、線性的或非線性的。這可使用一種或更多種類型的聚合物成分、藥物加載、賦形劑或降解增強劑的包括、或其它調節劑而完成，這些聚合物成分、藥物加載、賦形劑或降解增強劑的包括、或其它調節劑單獨地、組合地或依次地給藥，以產生希望效果。“受控釋放”微粒包括但不限于“持續釋放”微粒和“延遲釋放”微粒。
[0036]術語“持續釋放”是指，在擴展時間段上將生物活性劑穩定地釋放到身體內。持續釋放配方供給如下能力:在比由生物活性劑的典型團塊給藥實現的長的時間段上，向受治療者提供生物活性劑。持續釋放微粒可以便利地減小生物活性劑的服藥頻率。
[0037]術語“生物活