用于組織切換或細胞涂片的顯微鏡檢驗的方法和分析裝置的制造方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用于患者樣本的免疫學和/或組織化學檢驗的裝置和方法，該患 者樣本以組織切片和/或細胞的形式存在。各患者樣本在其固定于基底載體上并且隨后借 助適合的反應物染色后被供應給顯微鏡檢驗以便診斷。
【背景技術】
[0002] 在實驗室診斷領域中已知各種分析方法，在其中首先將組織切片或細胞形式的患 者樣本分別染色并且隨后在診斷范疇中對染色的結構進行檢驗。尤其是在組織學或組織病 理學領域中制備微米薄的、染色的組織切片并且在顯微鏡下進行判定。在組織學工作中樣 本材料主要包括手術樣本、樣本切除以及借助活檢獲得的組織，在此檢驗這種染色組織切 片的首要目的在于對腫瘤的可靠識別和分類。
[0003] 為了為染色、顯微鏡檢驗和歸檔操作切片，通常使用尺寸為26x76xlmm的玻璃制 標準載玻片。在這種載玻片的一側上放上一個切片或有時一小組切片。另外已知極小切片 的棋盤狀布置，這種極小切片用于特殊分析。
[0004] 在此情況下，由EP 0 238 190 Bl已知一種用于制備大量組織樣本的方法，在其中 由組織塊首先切出或沖出一組長度相對長的、至多IOmm并且橫截面較小、約為Imm 2的圓柱 形組織棒。這些組織棒彼此平行且緊密被包封地設置在一個包套內。優選由部分兔小腸獲 取的包套緊緊纏繞組織棒并且借助金屬絲捆綁。剪切所形成的圓柱形組織棒束的端部，使 得所有組織棒的端部在包套的端部上露出。金屬絲被除去并且成束的組織棒以傳統方式被 埋入石蠟中。最后，垂直于組織棒的縱向方向切割石蠟塊，從而可由每個石蠟塊制得大量組 織切片。因此，雖然借助該已知方法可在短時間內制備相對多的組織切片，但卻只能以相對 高的花費將源于組織塊不同區域的組織切片設置在載玻片上或同時檢驗它們。而所描述的 技術解決方案的問題在于，只有以相對高的花費才能將源于組織塊不同區域的組織切片如 同快速和高效檢驗所希望的那樣設置在載玻片上。
[0005] 此外，EP 0 350 189 Bl公開了一種用于免疫組織學檢驗方法的多樣本載體。所 描述的樣本載體的特征在于在一個載玻片上放置多個彼此間隔開的樣本，以便能夠改善自 動圖像分析。優選多個組織樣本小片幾乎等距地設置在一個矩形圖案中，在此根據特定的 樣本特征將相關的樣本小片組合到樣本載體的一個區段內。但借助所描述的技術解決方案 不能實現樣本小片的靈活布置，這種靈活布置允許根據需要裝載基底載體，以便例如在實 驗室中根據計劃的工作步驟改變所述裝載。
【發明內容】
[0006] 以由現有技術已知的技術解決方案為出發點，本發明所基于的任務在于這樣改進 用于患者樣本、尤其是組織切片的檢驗的裝置和方法，以便能夠一方面可靠地并且另一方 面在成本和所需時間花費方面優化地檢驗患者樣本。借助待說明的技術解決方案可提高實 驗室中的靈活和自動化程度并且同時能夠實現不同患者樣本的更可靠的制備、染色、檢驗 和歸檔。在此特別重要的是可提供一種解決方案，其確保待檢驗樣本的靈活且始終符合實 驗室需求的布置。同時應提高實驗室中所用設備的利用率并且節約所用輔助材料、尤其是 所使用的反應物和封固劑。通過這種方式應在相同甚至減小的空間需求下提高實驗室中樣 本的處理能力（單位時間內的處理量）。
[0007] 同樣，在使用根據本發明的裝置及相應方法時應尤其是通過液相的連續對流確保 相對短的反應時間和高品質的染色。應在很大程度上避免染色期間的費時且容易出錯的手 動步驟，從而總體上確保患者樣本檢驗時的高效工作方式。
[0008] 所描述的任務借助根據權利要求1的裝置以及根據權利要求19的方法得以解決。 本發明的有利實施方式是從屬權利要求的技術方案并且在下面參考附圖被詳細說明。
[0009] 根據本發明，這樣改進用于患者樣本的免疫學和/或組織化學檢驗的裝置，該患 者樣本以組織切片和/或細胞的形式存在，所述裝置包括至少一個用于放置至少一個患者 樣本的基底載體和至少一個保持架，該保持架可裝載至少一個基底載體，該裝置這樣構成， 使得設置這樣的器件，通過所述器件可在實施至少一個實驗室工作步驟之后改變保持架的 至少一個基底載體的裝載。因此，本發明所基于的重要思想在于，患者樣本的布置在樣本制 備直至歸檔期間并非是剛性的，而是可始終根據實驗室中的需求、尤其是工作過程進行調 整。各個患者樣本的布置或組合因此可在實驗室中的各個工作步驟之間變化。對此重要的 是，設置保持架，在保持架中或上可根據需要固定至少一個基底載體，在一個基底載體上可 設置一個或多個具有不同特征的樣本。在此也可想到，或者設置一個用于容納至少一個基 底載體的保持架；或者提供不同實施方式的各保持架，這些保持架例如專門針對樣本的培 養、顯微鏡檢驗或歸檔的要求而設計。原則上也可想到，各個樣本以不同的形式、例如作為 一個較大的組織切片或以各種不同的微型生物芯片的形式設置在基底載體上。
[0010] 按本發明意義的基底載體理解為載體、優選由光學透明材料制成的載體，該載體 一方面大到足以支承一組樣本、尤其是生物芯片、即由玻璃或塑料制成的基底連同設置其 上的樣本，但該載體另一方面遠遠小于標準載玻片。按本發明意義的基底載體也薄于傳統 的載玻片。基底載體的這種小型化允許一一優選結合生物芯片分割技術一一在樣本組合時 靈活地形成組。原則上可想到，使用塑料、尤其是塑料膜來代替玻璃作為生物芯片的支承基 底、即基底，在該基底上設有待檢驗的組織或細胞。樣本在此可極為靈活地根據樣本外觀和 分析過程的要求在基底載體上組成為有意義的樣本組合組。同樣基底載體也可組合成有意 義的組，所述組隨后可拆開地共同被固定在一個保持架中，以便用于處理樣本、尤其是培養 或者說染色、但也可用于產生樣本圖像、用于視覺檢查和隨后的樣本診斷和/或用于樣本 歸檔。可拆開的固定在此情況下理解為保持架和至少一個基底載體可無損地彼此分開并且 再次相互連接。
[0011] 本發明的一個特殊應用領域是腫瘤診斷。在此常常需要將源于"可疑"組織區域 的多個切片以不同方式染色并且在晚些時候比較由此產生的染色圖案。為了染色或者說培 養，專門為此設計的第一種類型的保持架裝載基底載體。特別有效的是，可同時處理多個不 同患者的、需被相同或至少近似地染色的樣本。而對于晚些時候的分析則基底載體以改變 的布置設置在第二種類型的保持架中、尤其是所謂的診斷框架中。現在樣本優選這樣設置 在保持架中，使得一個患者的所有被不同染色的樣本位于一個共同的框架內并且可相對簡 單地被供應給檢驗單元、尤其是顯微鏡以進行診斷。
[0012] 根據本發明的一種特殊擴展方案，保持架具有至少一個表面，基底載體可至少在 部分區域上平置于該表面上。也可想到，保持架和/或基底載體具有至少一個緊固元件，通 過該緊固元件可在保持架和基底載體之間建立可拆開的連接。這種緊固元件優選構造為卡 鎖、夾緊或卡扣元件。在任何情況下基底載體和保持架應可簡單地反復分開和連接，且這些 元件不會損壞。
[0013] 在本發明的另一種特殊實施方式中，所述至少一個保持架構造為培養保持架，該 培養保持架在培養期間容納至少一個基底載體。優選培養保持架具有至少一個液體容納 部，至少其中一個患者樣本在培養期間這樣浸入液體容納部中，使得患者樣本至少暫時與 處于液體容納部中的液體接觸。患者樣本和液體、尤其是反應物或清洗液之間的接觸以這 樣的方式進行，即樣本朝向液體表面、即大致"頭向前"地浸入液體中。在此情況下可想到， 液體容納部構