一種微反應器及基于微反應器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法與流程

本發明涉及半合成抗生素制備技術領域，具體涉及一種微反應器及基于微反應器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法。

背景技術：

雙氫鏈霉素(多以硫酸雙氫鏈霉素形式保存)是一種高效β-內酰胺類抗生素，具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優點，適用于由多種革蘭氏陰性細菌所引起的感染癥，如：結核病、百日咳、鼠疫等，目前多被應用在獸醫臨床實驗中。硫酸雙氫鏈霉素通常以硫酸鏈霉素為原料制備而得，且一般采用攪拌法。

目前硫酸雙氫鏈霉素的制備通常為：首先調節硫酸鏈霉素的ph至中性，緩慢向攪拌釜中滴加配好的硼氫化鉀堿溶液(堿溶液為質量分數為0.5％～2％的氫氧化鈉溶液)，攪拌1～2小時后獲得雙氫鏈霉素溶液，經過離子交換樹脂脫鹽，中和，再通過活性炭脫色得到精制液，精致液經過濃縮后可經過噴霧干燥獲得無菌粉狀產品或者直接制備成水針劑。現有的硫酸雙氫鏈霉素制備方法具有以下缺點：1.成本高，現有攪拌反應傳質效率低下，還原劑硼氫化鉀的水解反應快速導致過量硼氫化鉀的浪費；反應的轉化率有待提高，對后續離子交換工藝要求高，耗水量大。2.反應時間長，緩慢滴加反應時間加上后續攪拌時間過長，生產效率不高。3.非連續反應，檢測工序耗時長，降低了生產效率，提高人工成本。現有技術并沒有提供一種反應效率高的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種微反應器，所述微反應器包括上腔室和下腔室，上下兩腔室由微孔膜分隔。利用上述微反應器對硫酸雙氫鏈霉素進行制備，操作簡單，成本低，反應時間短，可實現連續反應。

本發明提供了一種微反應器，所述微反應器包括上腔室和下腔室，上下兩腔室由微孔膜分隔；

所述微孔膜的直徑為2～10μm；

所述下腔室的體積為0.1～10mm³。

本發明還提供了一種基于上述技術方案所述微反應器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法，包括以下步驟：

在微反應器上腔室連續注入硼氫化鉀溶液，在微反應器下腔室連續注入硫酸鏈霉素溶液，使硼氫化鉀溶液通過微孔膜垂直分散至硫酸鏈霉素溶液中進行加氫反應得到雙氫鏈霉素，脫鹽去除硼酸鈉，調節ph為3～7得到硫酸雙氫鏈霉素；

所述反應時間為1～5min；

所述反應溫度為0～20℃；

所述硫酸鏈霉素和硼氫化鉀的摩爾比為(0.05～5)：1。

優選的是，硫酸鏈霉素和硼氫化鉀的摩爾比為(0.1～4)：1。

優選的是，所述硼氫化鉀溶液連續注入的流速為10～100ml/min。

優選的是，所述硫酸鏈霉素溶液連續注入的流速為10～500ml/min。

優選的是，所述硫酸鏈霉素溶液的ph值為4～8。

優選的是，所述硼氫化鉀溶液的ph值為7～10。

優選的是，所述硫酸鏈霉素溶液中硫酸鏈霉素的活性單位為2～15萬u/ml。

優選的是，所述調節ph后還包括脫色和濃縮的步驟。

優選的是，所述脫鹽去除99.9％的硼酸鈉。

本發明提供了一種微反應器，所述微反應器包括上腔室和下腔室，上下兩腔室由微孔膜分隔。利用上述微反應器對硫酸雙氫鏈霉素進行制備，實現了硫酸雙氫鏈霉素的高效制備，其中，微孔膜的設置提高了傳質效率，轉化率得到提高，降低了耗水量，降低了成本；整個反應時間在1～5min，生產效率高；可實現連續反應。

附圖說明

圖1為本發明說明書提供的加氫反應所用裝置示意圖；

圖2為本發明實施例1提供的在微反應器中與在傳統反應釜中制備硫酸雙氫鏈霉素效果對比圖。

具體實施方式

本發明提供了一種微反應器，所述微反應器包括上腔室和下腔室，上下兩腔室由微孔膜分隔；

所述微孔膜的直徑為2～10μm；

所述下腔室的體積為0.1～10mm³。

在本發明中，所述微孔膜的直徑優選為4～8μm。本發明對所述微反應器的形狀沒有特殊的限定，本發明對微反應器的材質沒有特殊的限定，采用本領域技術人員熟知的反應器用材質即可，如不銹鋼或者陶瓷。在本發明中，所述下腔室的體積優選為2～5mm³。

在本發明中，所述微反應器優選與儲料罐連接，連接示意圖具體如圖1所示，儲料罐p-1與上腔室連接，控制分散相儲料流入上腔室中的流速；所述儲料罐p-2與下腔室連接，用于控制連續相料液流入下腔室中的流速；所述儲料罐e-3與下腔室連接，用于收集流出的反應液。

本發明還提供了一種基于上述技術方案所述微反應器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法，包括以下步驟：

在微反應器上腔室連續注入硼氫化鉀溶液，在微反應器下腔室連續注入硫酸鏈霉素溶液，使硼氫化鉀溶液通過微孔膜垂直分散至硫酸鏈霉素溶液中進行加氫反應得到雙氫鏈霉素，脫鹽去除硼酸鈉，調節ph為3～7得到硫酸雙氫鏈霉素；

所述反應時間為1～5min；

所述反應溫度為0～20℃；

所述硫酸鏈霉素和硼氫化鉀的摩爾比為(0.05～5)：1。

在本發明中，所述微反應器中的反應為連續反應，所述流出的流量優選與流入總流量相同。本發明在微反應器上腔室連續注入硼氫化鉀溶液，在微反應器下腔室連續注入硫酸鏈霉素溶液，使硼氫化鉀溶液通過微孔膜垂直分散至硫酸鏈霉素溶液中進行加氫反應得到雙氫鏈霉素。在本發明中，所述反應時間為1～5min，更優選為2～4min，所述反應時間為流動的硼氫化鉀與硫酸鏈霉素在微反應器中進行加氫反應的時間。在本發明中，所述反應溫度為0～20℃，更優選為5～15℃，最優選為10～12℃。本申請對所述反應溫度的提供方法沒有特殊的限定，采用本領域技術人員熟知的方法即可，如在本申請實施例中，優選采用水浴的方法。在本發明中，所述硫酸鏈霉素和硼氫化鉀的摩爾比為(0.05～5)：1，更優選為(0.1～4)：1，最優選為(0.2～3)：1。在本發明中，所述硼氫化鉀溶液連續注入的流速為10～100ml/min，更優選為10～50ml/min。在本發明中，所述硫酸鏈霉素溶液連續注入的流速為10～500ml/min，更優選為20～400ml/min。在本發明中，所述硫酸鏈霉素溶液的ph值為4～8。在本發明中，所述硫酸鏈霉素溶液的ph調節優選采用氫氧化鈉溶液，更優選采用質量分數為0.5％～2％的氫氧化鈉溶液。在本發明中，所述硫酸鏈霉素溶液中硫酸鏈霉素的活性單位為2～15萬u/ml，更優選為5～10萬u/ml。在本發明中，所述硼氫化鉀溶液的ph值為7～10。在本發明中，所述硼氫化鉀溶液的ph調節優選采用氫氧化鈉溶液，更優選為采用質量分數為0.5％～2％的氫氧化鈉溶液。在本發明中，所述硫酸鏈霉素溶液中硫酸鏈霉素的活性單位為2～15萬u/ml。

得到雙氫鏈霉素后，本發明進行脫鹽去除硼酸鈉，所述脫鹽優選采用離子交換樹脂進行。本發明優選去除99.9％的硼酸鈉。本發明對所述離子交換樹脂沒有特殊的限定，采用本領域技術人員熟知的能夠脫除硼酸鈉的離子交換樹脂即可。

去除硼酸鈉后，本發明調節ph為3～7得到硫酸雙氫鏈霉素，更優選調節ph為5～6。本發明對調節ph用酸沒有特殊的限定，采用本領域技術人員熟知的酸即可，如稀硫酸，更優選為0.1mol/l的稀硫酸溶液。

在本發明中，所述調節ph后還包括脫色和濃縮的步驟。本發明對所述脫色和濃縮的方法沒有特殊的限定，采用本領域技術人員熟知的脫色和濃縮的常規操作方法即可。

在本發明中，所述濃縮后優選將得到的硫酸雙氫鏈霉素制成產品，本發明對所述產品的劑型沒有特殊的限定，具體可采用噴霧干燥方法獲得無菌粉狀產品或者直接制備成水針劑產品。

本發明ph值為7～10的硼氫化鉀與硫酸鏈霉素(堿性條件下回變成鏈霉素)進行加氫反應直接獲得雙氫鏈霉素，雙氫鏈霉素通過調節ph為3～7得到硫酸雙氫鏈霉素。

下面結合具體實施例對本發明所述的一種微反應器及基于微反應器的硫酸雙氫鏈霉素的制備方法做進一步詳細的介紹，本發明的技術方案包括但不限于以下實施例。

實施例1

在微反應器上腔室連續注入流速為40ml/min，ph值為9，濃度分別為0.1mol/l，0.12mol/l，0.16mol/l，0.2mol/l，0.24mol/l，0.3mol/l和0.4mol/l的硼氫化鉀溶液，在微反應器下腔室連續注入流速為80ml/min，活性為10萬u/ml，ph值為7.3的硫酸鏈霉素溶液，使硼氫化鉀溶液通過微孔膜垂直分散至硫酸鏈霉素溶液中進行加氫反應3min即得到雙氫鏈霉素溶液。然后用離子交換樹脂脫鹽，除去其中99.9％的硼酸鈉，再用0.1mol/l的稀硫酸溶液進行中和處理，使得溶液ph為5，此時溶液呈淡黃色。用活性炭脫色使得溶液顏色至無色即可。

采用傳統攪拌釜進行硫酸雙氫鏈霉素的制備：

調節硫酸鏈霉素的ph至7.3，緩慢向攪拌釜中滴加ph值為9的硼氫化鉀堿溶液，攪拌2小時后獲得雙氫鏈霉素溶液。然后用離子交換樹脂脫鹽，除去其中99.9％的硼酸鈉，再用0.1mol/l的稀硫酸溶液進行中和處理，使得溶液ph為5，此時溶液呈淡黃色。用活性炭脫色使得溶液顏色至無色即可。

在微反應器中與在傳統反應釜中制備硫酸雙氫鏈霉素效果對比圖如圖2所示。可知，在相同硼氫化鉀濃度下微反應器內的反應耗時更短，轉化率更高，并且是連續反應，可以極大的提高生產效率。

以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。