低溫冷阱的制作方法

本發明涉及一種低溫冷阱，特別是，涉及一種適于耐腐蝕環境下的冷凍等的技術。

背景技術：

提出了一種具備冷阱的真空干燥裝置(例如，專利文獻1)，所述冷阱通過將醫藥品、食品、化妝品或化學品等原料液凍結而進行真空干燥。

根據現有的真空干燥裝置，在用于收容被干燥物的干燥室中經由排氣路徑連接有真空泵，在該排氣路徑的中途設置有冷阱。通過冷阱使從干燥室內的被干燥物升華出的水蒸氣凝結而捕集水蒸氣，從而能夠使被干燥物干燥。

另外，作為面向醫藥品的凍結干燥裝置的最近趨勢，對“抗體醫藥”或“生物醫藥”的需求逐漸提高。

由于這些藥劑的水分活性高于現有的化學物質的水分活性，因此必須將其制成含水率更低。因此，在非專利文獻1中，通過將使用液態氮的熱交換器附加到真空凍結干燥機中來制作低溫狀態，從而使凍結干燥槽內的壓力降低并實現藥劑的制造。

另外，在這些藥劑的情況下，要求在不改變臨床試驗藥的制法的情況下制造藥劑。

但是，在非專利文獻1所示的技術中，因使用液態氮而導致裝置規模非常大，因此要求將裝置小型化、省空間化。另外，因使用液態氮而導致維護時間和運轉成本增大，因此要求無需消耗這種成本并操作性優良的裝置及方法。

因此，一直以來討論如下技術(專利文獻2)：將在半導體或平板顯示器(FPD，Flat Panel Display)的制造裝置中使用的低溫冷阱用于藥劑的制造。

專利文獻1：日本專利第5574318號公報

專利文獻2：日本特開平05-044642號公報

非專利文獻1：大陽日酸技術學報No.33(2014)p1-p2森公哉、米倉正浩“面向生物醫藥品的液化氮式真空凍結干燥機”互聯網(URL；https：//www.tn-sanso-giho.com/pdf/33/tnscgiho33_06.pdf)

但是，低溫冷阱原本為在半導體或FPD制造中使用的裝置，并未設想在水分等腐蝕性氣體大量存在的環境下使用低溫冷阱，因此無法將這種低溫冷阱直接應用于面向醫藥品的裝置中。

另外，由于醫藥品制造具有嚴格的標準，需要進行裝置內部的滅菌清洗，因此無法將現有的冷凍能力較高的緊湊裝置直接應用于面向醫藥品的裝置中。同時，在暴露于醫藥制劑中的部分無法使用銅等金屬，需要兼顧維持冷卻能力和使用面向醫藥品制造的材料這兩方面。

另外，由于在半導體或FPD制造中設想的冷卻能力、溫度范圍及壓力范圍與醫藥品制造中的條件不同，因此無法將面向半導體或FPD制造的低溫冷阱直接應用于醫藥品制造中。

技術實現要素：

本發明是鑒于上述情況而提出的，其欲達到以下目的。

1、可實現能夠應用于醫藥品制造的高性能的凍結干燥。

2、可將低溫冷阱應用于凍結干燥(真空干燥)裝置中。

3、提高耐腐蝕氣體性能。

本發明的一方式的低溫冷阱在與作為被脫氣空間的腔室連接的箱體內，由機械式冷凍機冷卻的低溫板被設置為與箱體壁隔開，其中，在所述低溫冷阱中設置有冷卻分離隔壁，所述冷卻分離隔壁與所述低溫板的一側板面相接，并且所述冷卻分離隔壁將所述箱體內分離為所述腔室側的第一空間和所述低溫板側的第二空間。

由此，能夠在腔室內進行真空冷凍干燥等處理而不會將低溫板暴露于腔室側的第一空間。

在本發明的一方式的低溫冷阱中，所述冷卻分離隔壁也可以具有與所述低溫板的一側板面緊貼的平板部，所述平板部中的朝向所述腔室的表面也可以是阱面。

由此，能夠在與腔室相對地暴露的平板部中的朝向腔室的表面上捕集水分等，來進行腔室內的脫氣。

在本發明的一方式的低溫冷阱中，也可以在所述冷卻分離隔壁的所述平板部連接有從所述平板部的周邊延伸并包圍所述低溫板的周圍的筒狀部。

由此，能夠使與低溫板相接的冷卻分離隔壁與箱體壁隔開，來防止冷卻后的低溫板的溫度上升。

在本發明的一方式的低溫冷阱中，也可以在所述冷卻分離隔壁的所述低溫板側的所述第二空間連接有排氣機構。

由此，可將第二空間(后背空間)中的真空度設定為與腔室側的被脫氣空間的真空度對應，從而維持低溫板的設定溫度。

在本發明的一方式的低溫冷阱中，所述冷卻分離隔壁也可以由耐腐蝕性材料形成。

由此，能夠與水分或腐蝕性氣體對應地進行真空凍結干燥處理。

根據本發明的一方式，能夠實現如下效果：即使在真空干燥等耐腐蝕性氣體存在的狀態下也能使用低溫冷阱，能夠充分降低被干燥物在真空干燥中的含水率。

附圖說明

圖1是表示設置有本發明的一實施方式的低溫冷阱的真空干燥裝置的示意圖。

圖2是表示本發明的一實施方式的低溫冷阱的剖視圖。

圖3是表示使用本發明的一實施方式的低溫冷阱的真空干燥工序的流程圖。

具體實施方式

下面，基于附圖對本發明的一實施方式的低溫冷阱進行說明。

圖1是表示設置有本實施方式的低溫冷阱的真空干燥裝置的示意圖，在圖1中，附圖標記10為真空干燥裝置。

本實施方式的真空干燥裝置10為了制造例如醫藥品、醫藥制劑以及醫藥品和醫藥制劑的原材料等，通過將該原料液凍結而進行真空干燥。被干燥物F1為醫藥制劑或醫藥制劑材料。被干燥物F1的狀態也可以是將所述原料液收容在容器中的液體狀態，并且還可以是在使用真空干燥裝置10的處理前工序中使所述原料液真空凍結的固體狀態(例如，塊狀、粉末狀)。在本實施方式中，對被干燥物F1為醫藥制劑或醫藥制劑材料的情況進行說明。

如圖1所示，本實施方式的真空干燥裝置10具有：用于收容被干燥物的干燥室11、與干燥室11連接的第一脫水部12、與第一脫水部12獨立地與干燥室11連接的第二脫水部30、第一分隔部21、第二分隔部23和控制單元14(控制部)。

第一脫水部12具有第一捕集裝置17(第一捕集機構)，所述第一捕集裝置17可通過使從被干燥物F1升華出的水分凝結來捕集水分且能夠被冷卻至第一溫度。

第二脫水部30具有捕集裝置38(捕集機構)，所述捕集裝置38能夠被冷卻至低于第一溫度的第二溫度。

第一分隔部21作為切換機構來發揮功能，能夠使干燥室11和第一脫水部12選擇性地連通或彼此脫離。

與第一分隔部21相同，第二分隔部23作為切換機構來發揮功能，能夠使干燥室11和第二脫水部30選擇性地連通或彼此脫離。

干燥室11為用于使作為被干燥物的原料F1進行真空干燥的空間。干燥室11內的真空度在例如5～300Pa的范圍內能夠調整。干燥室11以多級具有用于支撐放置有試料F1的托盤(圖略)的多個擱板11a。

在干燥室11中的多個擱板11a的每一個中設置有加熱器(調溫機構)11b。加熱器11b被控制單元(控制部)14控制，能夠加熱及能夠冷卻放置在擱板11a上的試料F1。作為加熱器11b，例如可由使熱媒在擱板11a的內部循環的機構構造，并且，可由護套加熱器等電阻加熱式加熱器等構造。加熱器11b在加熱時的設定溫度并不特別限定，例如可設為20℃。

在至少任一個擱板11a上設置有溫度傳感器11c。溫度傳感器11c檢測放置在被加熱器11b加熱的擱板3上的試料F1的溫度，并將檢測出的溫度作為檢測信號輸出到控制單元14中。優選溫度傳感器11c能在擱板11a上側測量溫度，并設置在多個擱板11a的每一個中。

干燥室11與分別獨立的第一脫水部12和第二脫水部30連接，干燥室11經由該第一脫水部12和第二脫水部30與真空泵(第一排氣機構)15和泵(第二排氣機構)16連通。真空泵15為通過排除干燥室11內的氣體而使干燥室11內成為規定真空度的泵。作為真空泵15，可采用旋轉泵或干式泵等各種真空泵。

如后述，在干燥室11中設置有用于對干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30內進行清洗及滅菌的清洗及滅菌裝置19(清洗及滅菌單元)。清洗及滅菌裝置19被控制單元14控制。清洗及滅菌裝置19可將用于滅菌工序的122℃左右的蒸汽或用于清洗工序的符合規定標準的純水供給到干燥室11、第一脫水部12及第二脫水部30內部。

在干燥室11中設置有用于測量干燥室11內部的壓力的壓力計26、27。壓力計26為不受因測量氣體的種類而導致的測量指示值的影響且能夠測量總壓的第一真空計，例如為作為薄膜真空計、隔膜壓力計的電容壓力計。壓力計27為利用熱傳導的能夠測量總壓的真空計，并且為因測量氣體的種類而導致測量指示值產生差異的第二真空計，例如為皮拉尼真空計。

在由第一脫水部12進行的第一干燥工序或加熱干燥工序中，對由所述第一真空計26測量的干燥室11中的測量指示值和由第二真空計27測量的干燥室11中的測量指示值進行比較，并將測量指示值之差收斂到極小的時間判斷為第一干燥工序或加熱干燥工序的終點時間。該判斷為后述的判別工序。

即，當從壓力計26、27的測量值分離的狀態變化為壓力計26、27的測量值一致的狀態時，可判斷為干燥室11內部的水分被去除至第一脫水部12的能力界限，并切換到由第二脫水部30進行的第二干燥工序。壓力計26、27的計測值被輸出到控制單元14中。

第一脫水部12作為用于使干燥室11和真空泵(第一排氣機構)15連通的一個排氣路徑(第一排氣路徑)來發揮功能。在第一脫水部12中設置有第一冷阱17(捕集機構)。第一冷阱17構造可通過使水蒸氣凝結而捕集水蒸氣的捕集面(第一捕集面)。與后述的第二冷阱38相比，第一冷阱17例如為大型的冷阱，作為能夠捕集更大量的水蒸氣的主干燥用冷阱來使用。

第一脫水部12中的第一冷阱17被構造為供冷卻介質流通的管以螺旋狀卷繞。作為除此以外的結構，第一冷阱17也可以被構造為平板(板)狀。第一冷阱17在管的兩端具有冷媒的導入部17a和導出部17b。這些冷媒的導入部17a和導出部17b與第一冷卻單元17c連接，所述第一冷卻單元17c向第一冷阱17內供給冷媒并使其流通。

第一冷卻單元17c被控制單元14控制，從而使冷媒在第一冷阱17內流通。第一冷卻單元17c具有用于壓縮冷媒的壓縮機、對壓縮后的高溫高壓冷媒進行液化的凝縮器、用于使液體冷媒絕熱膨脹的膨脹閥和對液體冷媒進行氣化的蒸發器。第一冷阱17相當于上述蒸發器。冷媒從導入部17a導入到第一冷阱17內，并在第一冷阱17內流通后從導出部17b導出，由此冷媒進行循環。此外，作為冷媒，例如可使用氟利昂R404A、硅油等。

第一冷卻單元17c將第一冷阱17的表面(第一捕集面)冷卻至第一溫度。第一溫度是指第一冷阱17可通過使從干燥室11內的試料F1升華出的大部分水蒸氣凝結而捕集水蒸氣的溫度。第一溫度值根據作為干燥對象物的試料F1的種類、干燥室所達到的壓力等來設定，在本實施方式中，第一溫度值在-40℃左右、-20℃～-60℃左右的范圍內。

對第一脫水部12來說，在干燥室11與第一冷阱17之間設置有作為切換閥來發揮功能的第一分隔部21，在第一冷阱17與真空泵(第一排氣機構)15之間設置有作為切換機構的第一切換閥22。第一分隔部21和第一切換閥22的開閉被控制單元14控制。

第一分隔部21具有：分隔體21a，能夠封閉在干燥室11的壁面上開口的部分；未圖示的驅動部，用于使分隔體21a移動；和未圖示的驅動源，用于對該驅動部進行驅動。驅動部對分隔體21a與壁面接觸的封閉狀態和分隔體21a從壁面脫離的開放狀態進行切換。驅動源的驅動被控制單元14控制，由此進行第一分隔部21的開閉控制。如后所述，分隔體21a和驅動部被設定為當對第一脫水部12和干燥室11進行清洗及滅菌時能夠進行清洗的結構。

通過開放第一分隔部21，可使干燥室11和第一脫水部12彼此連通。通過同時開放第一分隔部21和第一切換閥22，可使干燥室11和真空泵15彼此連通。通過封閉第一分隔部21并開放第一切換閥22，可排除第一脫水部12內的氣體。通過同時封閉第一分隔部21和第一切換閥22，可限制經由第一脫水部12進行的干燥室11內的氣體排除。真空泵15和第一切換閥22構造第一排氣機構。

在本實施方式中，在作為與干燥室11連通的另一個排氣路徑(第二排氣路徑)來發揮功能的第二脫水部30中設置有第二冷阱38。第二冷阱38構造可通過使水蒸氣凝結而捕集水蒸氣的捕集面(第二捕集面)。第二冷阱38被構造為能夠被冷卻至與第一冷阱17中的第一捕集面相比更低的第二溫度。

圖2是表示本實施方式的低溫冷阱的剖視圖。

本實施方式的低溫冷阱作為用于精加工干燥的第二脫水部30而被安裝于真空干燥裝置10，并被設置在與作為被脫氣空間的干燥室(腔室)11連接的箱體31內。

在本實施方式中，對第一冷阱17的冷凍機17c要求的能力為如下：實現-50℃～-60℃附近的溫度調整，并具有較大的熱容量。與此相對地，第二冷阱38用于二次干燥，并且為進行由一次干燥吸附水分后的處理的阱。因此，作為對第二冷阱38要求的能力，要求實現更低溫(例如-80℃～-100℃)的溫度調整，但熱容量也可以較小。因此，與第一冷阱17相比，第二冷阱38為更小型的冷阱。與第一冷阱17相比，可由第二冷阱38捕集的水蒸氣量為更少量。第二冷阱38被用作精加工干燥用冷阱。例如，在被干燥物中含有500kg左右的水分的情況下，第一冷阱17使被干燥物中的大部分水分干燥，為了使被干燥物中的剩余的1％水分干燥而使用第二冷阱38。

第二冷阱38被控制單元14控制。由機械式冷凍機38b冷卻的低溫板38a作為低溫冷阱來發揮功能。在被冷卻分離隔壁36分割的箱體31內設置有第二冷阱38。低溫板38a的板面被設置為朝向干燥室11(腔室)內的脫氣對象(被干燥物)F1。

如圖2所示，冷卻分離隔壁36與低溫板38a的一側板面相接。另外，冷卻分離隔壁36被設置為將箱體31內的空間分離為作為所述干燥室11側的被脫氣空間30A(第一空間)和作為低溫板38a側的后背空間30B(第二空間，相對于低溫板38a與第一空間相反的一側的空間)。換言之，在被脫氣空間30A與后背空間30B之間設置有冷卻分離隔壁36。

如圖2所示，冷卻分離隔壁36具有與低溫板38a的一側板面緊貼的平板部36a。平板部36a的朝向干燥室11(腔室)的表面為低溫冷阱的阱面。

如圖2所示，在冷卻分離隔壁36的平板部36a，以從平板部36a的周邊延伸并包圍低溫板38a的周圍的方式連接有筒狀部36b。冷卻分離隔壁36被形成為具有底部的圓筒形狀。筒狀部36b的端部與箱體31的背面部31c連接，從而能夠密閉被脫氣空間30A。冷卻分離隔壁36被構造為除筒狀部36b與背面部31c連接的部位以外與箱體31不接觸。因此，低溫板38a附近可被充分冷卻，低溫板38a可作為阱板(阱面)來發揮作用。

另外，在箱體31的背面部31c與低溫板38a(平板部36a)之間設置有桿36d。通過桿36d，背面部31c與低溫板38a之間的距離被設定為規定距離。

如圖2所示，在筒狀部36b的中心軸方向上的中間部圓周設置有呈突狀的變形部36c。在產生被脫氣空間30A與后背空間30B之間的壓力差的情況下，通過變形部36c變形而筒狀部36b伸縮。

冷卻分離隔壁36由作為耐腐蝕性材料的已知的SUS316、316L構造。

在平板部36a與例如由銅形成的低溫板38a之間配置有潤滑脂，以增強緊貼性并提高冷卻效率。關于該潤滑脂，要求具有較高的熱傳導性、可在低溫下使用、蒸氣壓力較低。

如圖1所示，在冷卻分離隔壁36的面對低溫板38a的后背空間30B連接有排氣裝置39(排氣機構)。

當與排氣泵16異體地設置有排氣裝置39(使用兩個泵時)時，可將與排氣泵16相同的泵用于排氣裝置39中。另外，在不使用排氣裝置39的情況下，也可以通過在后背空間30B連接排氣泵16，來實現所使用的排氣泵的通用化(僅使用一個排氣泵16)。此時，排氣泵16通過第一管道與后背空間30B連接，排氣泵16通過第二管道與被脫氣空間30A連接。優選在第一管道或第二管道上預先設置止回閥等，以使氣體不會從后背空間30B向被脫氣空間30A逆流。

如圖2所示，對第二冷阱38來說，在作為第二脫水部30的箱體31內，由機械式冷凍機38b冷凍的低溫板38a被設置為與箱體31的壁隔開。另外，第二冷阱38通過在第二脫水部30內在低溫板38a上凝縮水分子等，從而在第二脫水部30內維持水分子等，以減少干燥室11內部中的水分子等。

低溫板38a可通過機械式冷凍機38b使氦氣進行西蒙(Simon)膨脹而被冷卻至例如80K的超低溫。通過在低溫板38a上凝縮氣體分子，可將干燥室11內的真空度提高至排氣泵16等無法達到的高真空。

排氣泵16具有對第二脫水部30中的被脫氣空間30A內進行真空排氣的功能，作為排氣泵16可使用渦輪分子泵。

第二冷阱38將低溫板38a的表面(第二捕集面)冷卻至低于第一冷阱17的表面溫度的、例如約-70℃～-100℃、-85℃左右。如果將低溫板38a的表面溫度設定為過低，則必要的機械式冷凍機38b的能力過大，因此不優選。另外，如果將低溫板38a的表面溫度設定為過高，則無法將被干燥物F1的含水率降低至所需水平，因此不優選。

此外，如上所述，第二冷阱38原本使用可應用于半導體或FPD制造的高性能的低溫冷阱，但在與通常使用的條件極其不同的條件下也可以使用第二冷阱38。

如圖1所示，對第二脫水部30來說，在干燥室11與第二冷阱38之間設置有作為切換閥來發揮功能的第二分隔部23。在第二冷阱38與排氣泵(第二排氣機構)16之間設置有作為切換機構的第二切換閥24。第二分隔部23和第二切換閥24的開閉被控制單元14控制。

第二分隔部23具有：分隔體23a，能夠封閉在干燥室11的壁面上開口的部分；未圖示的驅動部，用于使分隔體23a移動；和未圖示的驅動源，用于對該驅動部進行驅動。驅動部對分隔體23a與壁面接觸的封閉狀態和分隔體23a從壁面脫離的開放狀態進行切換。驅動源的驅動被控制單元14控制，由此進行第二分隔部23的開閉控制。如后所述，分隔體23a和驅動部被設定為當對第二脫水部30的被脫氣空間30A和干燥室11進行清洗及滅菌時能夠進行清洗的結構。分隔體23a被配置在與未圖示的孔板相比更靠近干燥室11中的被干燥物F1的位置。

通過開放第二分隔部23，可使干燥室11和第二脫水部30的被脫氣空間30A彼此連通。通過同時開放第二分隔部23和第二切換閥24，可使干燥室11和排氣泵(第二排氣機構)16彼此連通。通過封閉第二分隔部23并開放第二切換閥24，可排除第二脫水部30的被脫氣空間30A內的氣體。通過同時封閉第二分隔部23和第二切換閥24，可獨立封閉第二脫水部30的被脫氣空間30A和干燥室11內。此外，優選地，當排除被脫氣空間30A內的氣體時，也排除后背空間30B內的氣體，以使被脫氣空間30A和后背空間30B的壓力為相同的程度。另外，當使低溫冷阱38運轉時，需要通過排除后背空間30B內的氣體而使后背空間30B為真空狀態。排氣泵16和第二切換閥24構造第二排氣機構。

本實施方式的真空干燥裝置10在對干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30進行清洗之后，連通干燥室11和第一脫水部12的同時，封閉第二脫水部30，從而進行第一凍結干燥工序。之后，連通干燥室11和第二脫水部30的同時，封閉第一脫水部12，從而進行第二凍結干燥工序。

因此，在本實施方式的真空干燥裝置10中，干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A分別能夠被清洗且能夠被密閉。

具體而言，對第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A來說，作為滅菌時的熱對策、醫藥制劑制造用對策，可設定分隔體21a、分隔體21a的驅動部、分隔體23a、分隔體23a的驅動部和冷卻分離隔壁36的表面被SUS、SUS316、SUS316L、Au、Pt等金屬覆蓋的結構。此外，未被清洗的表面即與脫水部12、30的內側表面不相接的部分也可以使用熱傳導性良好的Cu。

第一切換閥22及與第一切換閥22相比更靠近真空泵15側為氣體不會從第一脫水部12向干燥室11逆流的結構。同樣，第二切換閥24及與第二切換閥24相比更靠近排氣泵16側為氣體不會從第二脫水部30向干燥室11逆流的結構。

另外，后背空間30B被設定為與被脫氣空間30A分離，并且氣體不會從后背空間30B向干燥室11和被脫氣空間30A逆流的結構。

關于低溫冷阱，通常為了對冷凍機與阱板的連接部提高傳熱性而在該部分夾著In箔，但也可以將該In箔從In箔變更為金箔，并通過冷卻分離隔壁36分離以使In箔不會暴露于被脫氣空間30A。

另外，在第二脫水部30中，對后述的本實施方式的真空干燥方法來說，在滅菌工序、清洗工序、收容工序、第一干燥工序中，與第二排氣機構的第二切換閥24相比更靠近排氣泵16側為封閉的狀態。

下面，對使用本實施方式的低溫冷阱的真空干燥方法進行說明。

圖3是表示使用本實施方式的低溫冷阱的真空干燥方法的流程圖。

如圖3所示，使用本實施方式的低溫冷阱的真空干燥方法具有準備工序S01、開閉工序S02、滅菌工序S03、清洗工序S04、預干燥工序S05、開閉工序S06、收容工序S07、開閉工序S08、第一干燥工序S09、加熱干燥工序S10、第二排氣工序S11、判別工序S12、開閉工序S13、第二干燥工序S14、第一排氣工序S15、密閉工序S16、開閉工序S17和取出工序S18。

關于本實施方式的真空干燥方法，作為圖3所示的準備工序S01，預先準備成能夠將必要的被干燥物F1搬入到擱板11a上。另外，控制單元14準備必要的制造條件信息。

接著，作為圖3所示的開閉工序S02，通過控制單元14的控制，以如下方式開閉各分隔部和閥。

干燥室11：打開

第一分隔部21：打開

第二分隔部23：打開

第一切換閥22：關閉

第二切換閥24：關閉

接著，作為圖3所示的滅菌工序S03，在由開閉工序S02設定的狀態下，即在開放第一分隔部21和第二分隔部23以使干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30連通的狀態下，通過控制單元14的控制，從清洗及滅菌裝置19供給蒸汽。由此，對干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A的內部進行滅菌。

對于作為被干燥物F1的醫藥制劑所暴露的部分，必須確保完全無菌。因此，每當開始藥劑生產工序時，作為藥劑生產工序的前工序，進行蒸氣滅菌工序S03。面向醫藥品的凍結干燥裝置所需要的滅菌是指通過在122℃以上的蒸汽中暴露20分鐘以上而消滅細菌。

該蒸氣滅菌工序中的壓力為210kPa左右、220kpa～240kpa左右。實際上，作為蒸氣滅菌工序S03，將裝置內部在高溫下維持三小時左右。

此時，為了耐受該溫度，第一冷阱17的供冷卻介質流通的管被構造為通過使冷卻單元17c驅動運轉而保持70℃以下。

同樣，為了耐受該溫度，第二冷阱38的低溫板38a被構造為在加熱時通過使機械式冷凍機38b驅動運轉而機械式冷凍機38b保持70℃以下。以往，當所使用的低溫冷阱受到來自低溫板38a的傳熱時，機械式冷凍機38b的耐熱溫度為70℃，由此所述低溫冷阱保持在機械式冷凍機38b的耐熱溫度以下。另外，也提高機械式冷凍機38b的耐熱性。

此時，優選通過排氣裝置39排除冷卻分離隔壁36的后背空間30B內的氣體。

接著，作為圖3所示的清洗工序S04，在由開閉工序S02設定的狀態下，即在開放第一分隔部21和第二分隔部23以使干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A連通的狀態下，通過控制單元14的控制，從清洗及滅菌裝置19供給用于清洗且符合規定標準的純水。由此，對干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A的內部進行清洗。與半導體等其它制造領域的真空裝置不同，通過向裝置內部澆水來清洗。因此，優選干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A的內部為盡量不積存水的結構。

接著，作為圖3所示的預干燥工序S05，在由開閉工序S02設定的狀態下，即在開放第一分隔部21和第二分隔部23以使干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A連通的狀態下，通過控制單元14的控制而驅動第一冷阱17，以對干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A進行預干燥，從而去除清洗水。此時，可通過擱板11a的調溫裝置(調溫機構)，對干燥室11內進行加溫。

在預干燥工序S05中，控制單元14通過驅動第一冷卻單元17c而使冷媒在第一冷阱17中流通，并且打開第一分隔部21、第二分隔部23和第一切換閥22并關閉第二切換閥24，通過驅動真空泵15而經由作為第一排氣路徑的第一脫水部12排除干燥室11內的氣體。由此，因干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A的壓力下降而內部的水分蒸發。真空泵15經由第一排氣路徑抽吸含有水蒸氣的干燥室11、第一脫水部12和第二脫水部30的被脫氣空間30A的內部的氣體。水蒸氣被第一冷阱17捕集。

此外，在預干燥工序S05中，優選不驅動第二冷阱38，但在因后述的第二排氣工序S11而在后續工序中排除第二脫水部30的被脫氣空間30A內部的水分的情況等中，并不限于此。

接著，作為圖3所示的開閉工序S06，通過控制單元14的控制，以如下方式開閉各分隔部和閥。

干燥室11：打開

第一分隔部21：打開

第二分隔部23：關閉

第一切換閥22：關閉

第二切換閥24：關閉

接著，作為圖3所示的收容工序S07，在由開閉工序S06設定的狀態下，即在開放第一分隔部21以使干燥室11和第一脫水部12連通的同時，封閉第二分隔部23以使第二脫水部30的被脫氣空間30A獨立的狀態下，將被干燥物F1搬入到干燥室11中。

接著，作為圖3所示的開閉工序S08，通過控制單元14的控制，以如下方式開閉各分隔部和閥。

干燥室11：關閉

第一分隔部21：打開

第二分隔部23：關閉

第一切換閥22：打開

第二切換閥24：關閉

接著，作為圖3所示的第一干燥工序S09，在由開閉工序S08設定的狀態下，即在開放第一分隔部21以使干燥室11和第一脫水部12連通的同時，封閉第二分隔部23以使第二脫水部30獨立的狀態下，通過控制單元14的控制而驅動第一冷阱17，以對干燥室11和第一脫水部12的內部特別是干燥室11進行凍結干燥。由此，因干燥室11和第一脫水部12的壓力下降而內部的水分蒸發。真空泵15經由第一排氣路徑抽吸含有水蒸氣的干燥室11內的氣體。水蒸氣被第一冷阱17捕集。

從干燥室11抽吸的氣體中的氮等非凝結氣體被真空泵15抽吸而不會在第一冷阱17中凝結。通過從水分剝奪蒸發潛熱而凍結放置在擱板11a上的試料F1。

第一干燥工序S09中的第一冷阱17的溫度被設定為-40℃左右。

接著，作為圖3所示的加熱干燥工序S10，在由開閉工序S08設定的狀態下，即在開放第一分隔部21以使干燥室11和第一脫水部12連通的同時，封閉第二分隔部23以使第二脫水部30的被脫氣空間30A獨立的狀態下，通過控制單元14的控制而驅動被設置于各擱板11a的調溫裝置11b(調溫機構)。

加熱器(調溫機構)11b通過將干燥室11內的擱板11a加熱至20℃而對放置在擱板11a上的試料F1進行加熱，由此促進試料F1的干燥。經加熱的試料F1中所含有的冰從該試料F1中獲取潛熱，并通過升華而變成水蒸氣。

真空泵15經由第一排氣路徑抽吸包含該水蒸氣的干燥室11內的氣體。被真空泵15抽吸的氣體中的水蒸氣在第一冷阱17的表面釋放潛熱，并通過凝結而變成冰，由此水蒸氣被第一冷阱17捕集。從干燥室11抽吸的氣體中的氮等非凝結氣體被真空泵15抽吸而不會在第一冷阱17中凝結。

通過繼續進行由真空泵15進行的干燥室11的排氣操作，從而干燥室11達到真空泵15所具有的達到壓力。另外，因水蒸氣在干燥室11內的凝結點下降而第一冷阱17的捕集能力變差，從而干燥室11內的真空度上升停止。如果干燥室11內的真空度上升停止，則試料F1中所含有的冰無法升華。其結果，由于在不進行升華的情況下試料F1中所含有的冰不會從固體原料中獲取潛熱，因此通過加熱器11b的加熱作用而試料F1的溫度上升。設置在擱板11a上的溫度傳感器11c檢測被加熱器11b加熱的試料F1的表面溫度，并將檢測出的溫度作為檢測信號輸出到控制單元14中。

同時，通過繼續進行由真空泵15進行的干燥室11的排氣操作，從而干燥室11內的真空度上升停止。此時，將壓力計26的測量指示值和壓力計27的測量指示值輸出到控制單元14中，其中，所述壓力計26為不受由測量氣體的種類引起的測量指示值的影響的能夠測量總壓的第一真空計，所述壓力計27為利用熱傳導的能夠測量總壓的真空計且為因測量氣體的種類而測量指示值產生差異的第二真空計。

控制單元14對由所述第一真空計26測量的干燥室11中的測量指示值和由第二真空計27測量的干燥室11中的測量指示值進行比較，并檢測測量指示值之差收斂到極小的時間。通過對這些第一真空計和第二真空計中的測量指示值之差進行比較，將該測量指示值之差收斂到極小的時間判斷為干燥終點確認時間，從而將第二真空計測量指示曲線中的下降曲線的拐點時間檢測為干燥終點確認時間。

同時，控制單元14基于來自溫度傳感器11c的檢測信號，檢測出試料F1的表面溫度與加熱器11b的加熱溫度相等并達到上限。

接著，作為圖3所示的判別工序S12，在判斷為達到干燥終點確認時間和/或上限時間的情況下，控制單元14判斷為該時間為加熱干燥工序S10的終點時間，其中，所述干燥終點確認時間為通過對來自壓力計26、27的測量指示值進行比較而檢測出的時間，所述上限時間為基于來自溫度傳感器11c的檢測信號而檢測出的試料F1的表面溫度和加熱器11b的溫度相等的時間。此時，首先，封閉第一分隔部21之后，停止第一冷阱17的驅動。此外，如果已封閉第一分隔部21，則第一切換閥22的開閉狀態可以是任何狀態。

接著，作為圖3所示的開閉工序S13，通過控制單元14的控制，以如下方式開閉各分隔部和閥。

干燥室11：關閉

第一分隔部21：關閉

第二分隔部23：打開

第一切換閥22：關閉

第二切換閥24：打開

接著，作為圖3所示的第二干燥工序S14，在由開閉工序S13設定的狀態下，即在開放第二分隔部23以使干燥室11和第二脫水部30的被脫氣空間30A連通的同時，封閉第一分隔部21以使第一脫水部12獨立的狀態下，通過控制單元14的控制而驅動第二冷阱38，以對干燥室11和第二脫水部30的內部特別是干燥室11進行凍結干燥。

此時，為了使低溫板38a的冷卻為可靠狀態(真空絕熱狀態)，通過排氣裝置39對后背空間30B進行排氣而使其成為真空狀態。后背空間30B的壓力狀態被設定為與被脫氣空間30A相同的程度。

由此，因干燥室11和第二脫水部30的被脫氣空間30A的壓力下降而內部的水分蒸發。渦輪分子泵16經由第二排氣路徑抽吸含有水蒸氣的干燥室11內的氣體。水蒸氣被作為第二冷阱的低溫冷阱38捕集。

此外，加熱器11b和渦輪分子泵16被設為從加熱干燥工序S10起持續驅動狀態。另外，也可以在第二分隔部23開放之前，開始低溫冷阱38的驅動。

低溫冷阱38的溫度低于第一冷阱17的溫度，例如被設定為-100℃左右。

被冷卻至-100℃的第二冷阱38對未被第一冷阱17捕集的水蒸氣進行捕集。伴隨此，干燥室11的壓力下降。由此，重新開始殘留在試料F1中的冰的升華。殘留在試料F1中的冰通過從試料F1中獲取潛熱而升華，產生的水蒸氣在第二冷阱38的低溫板38a位置的冷卻分離隔壁36表面釋放潛熱并凝結而變成冰，從而被第二冷阱38捕集。通過該精加工干燥，能夠使被加熱干燥工序S10干燥后的試料F1進一步進行干燥，并提高試料F1的最終干燥度，從而使含水率下降兩位數。此外，相對于在使用第一脫水部12的第一干燥工序S09和加熱干燥工序S10中去除的水分，在使用第二脫水部30的被脫氣空間30A的第二干燥工序S14中去除的水分為1％左右即5kg左右。

接著，作為圖3所示的密閉工序S16，在由開閉工序S13設定的狀態下，即在開放第二分隔部23以使干燥室11和第二脫水部30的被脫氣空間30A連通的同時，封閉第一分隔部21以使第一脫水部12獨立的狀態下，通過控制單元14的控制，使用未圖示的密閉裝置(密閉機構)對被干燥物F1實施鋁密閉等來進行密閉。

接著，作為圖3所示的開閉工序S17，通過控制單元14的控制，以如下方式開閉各分隔部和閥。

干燥室11：打開

第一分隔部21：關閉

第二分隔部23：關閉

第一切換閥22：關閉

第二切換閥24：關閉

接著，作為圖3所示的取出工序S18，從干燥室11中取出含水率降低至期望狀態并干燥處理結束的被干燥物F1，從而結束該批次中的干燥處理。

此外，如圖3所示，在第一干燥工序09和加熱干燥工序S10的一部分或全部中，作為第二排氣工序S11，在由開閉工序S08設定的狀態下，即在開放第一分隔部21以使干燥室11和第一脫水部12連通的同時，封閉第二分隔部23以使第二脫水部30的被脫氣空間30A獨立的狀態下，通過打開第二切換閥24，排除成為該獨立狀態的第二脫水部30的被脫氣空間30A內的氣體，從而將由第二冷阱38捕集的水分排除到外部。由此，能夠立即開始下一批次的凍結干燥工序。

在排除該被脫氣空間30A內的氣體的第二排氣工序S11中，可使排氣裝置39不運轉。

同樣，在圖3所示的第二干燥工序S14的一部分或全部中，作為第一排氣工序S15，在由開閉工序S13設定的狀態下，即在開放第二分隔部23以使干燥室11和第二脫水部30的被脫氣空間30A連通的同時，封閉第一分隔部21以使第一脫水部12獨立的狀態下，通過打開第一切換閥22，排除成為該獨立狀態的第一脫水部12內的氣體，從而將由第一冷阱17捕集的水分排除到外部。由此，能夠立即開始下一批次的凍結干燥工序。

在本實施方式中，使兩個能夠切換的冷阱17、38中的一個成為獨立的低溫冷阱38，并且將由銅形成的低溫冷阱38的低溫板38a配置在由冷卻分離隔壁36分離的后背空間30B中，從而可對被干燥物進行凍結干燥直至含水率成為以往無法達到的下降兩位數的含水率。

另外，由于與以往所提出的通過液態氮得到極低溫度的方法相比，運營成本便宜且也可以改變溫度條件，因此能夠應對各種干燥條件。

當啟動低溫冷阱38時，通過使第一分隔部21或第二分隔部23為成封閉狀態，從而可防止附著于第一冷阱17的冰吸附在與第一冷阱17相比處理溫度更低的低溫冷阱38上的可能性。

或者，也可以根據被干燥物F1的種類或因被干燥物F1而導致的限制，將低溫冷阱38中的低溫板38a設為由冷卻分離隔壁36分離的狀態并直接設置在干燥室11中。該結構可應用于如下情況：例如被干燥物F1為經密閉后被取出的產品的情況等及附著于低溫冷阱38的冰在產品出庫時不會引起問題的情況。

另外，與第一冷阱17相同，也可以對已有的凍結干燥裝置開孔而附加閥，并且附加低溫冷阱38。此時，需要設置為由冷卻分離隔壁36分離銅制的低溫板38a的規格或設置為依照該規格的結構，使得可應用于清洗及滅菌工序。

在干燥處理中，被干燥物F1暴露的干燥室11的內部、第一脫水部12的內部、第二脫水部30的被脫氣空間30A的內部必須確保完全無菌。因此，每當開始藥劑生產工序時，作為藥劑生產工序的前工序，必須進行蒸氣滅菌工序和清洗工序。在面向醫藥品特別是應用于注射用水(WFI，water for injection)制造等的凍結干燥裝置中所必要的滅菌處理是指通過在122℃以上的蒸汽中暴露20分鐘以上而消滅細菌。

干燥室11內部在該蒸氣滅菌工序中的壓力為210kPa左右、220kpa～240kpa左右。實際上，作為蒸氣滅菌工序，將裝置內部維持高溫三小時左右。此時，在第一冷阱17中，為了耐受該溫度，通過使冷卻單元17c運轉而保持70℃以下的溫度。另外，在低溫冷阱38這一阱中，為了耐受該溫度，通過在蒸汽加熱時開動機械式冷凍機38b的壓縮機使其運轉以及使排氣裝置39運轉，從而保持70℃以下的溫度。

由于在低溫冷阱38中，機械式冷凍機38b無法在超過70℃的環境下保持長時間，因此優選在滅菌工序S03中將機械式冷凍機38b設為運轉狀態并進行冷卻的同時進行滅菌處理。此時，需要進行機械式冷凍機38b的輸出設定，使得機械式冷凍機38b的冷卻能力較高且阱板38a的溫度達到足以滅菌的溫度。

另外，在如本實施方式的面向醫藥制劑制造的裝置的情況下，作為用于對機械式冷凍機38b和低溫板38a的連接部提高傳熱的箔體，可使用鍍金、金箔等。

同時，可通過在冷卻分離隔壁36和低溫板38a的連接部設置潤滑脂等，來維持冷卻分離隔壁36與低溫板38a之間的緊貼性并維持傳熱。

在第一冷阱17在-50℃～-70℃下捕集水的第一干燥工序S09和加熱干燥工序S10結束之后，進一步進行作為總精加工的第二干燥工序S14，該工序中，低溫冷阱38在-90℃～-100℃下汲取殘余水分。因此，優選第一冷阱17和低溫冷阱38設置在隔開的房間(空間)。另外，優選對于低溫板38a中的融冰不使用加熱器11b。

對低溫冷阱38來說，機械式冷凍機38b的缸體部的材質為SUS316、SUS316L。另外，作為阱板的冷卻分離隔壁36的材質為SUS316、SUS316L，傳熱部由金箔等耐腐蝕性較高的金屬形成。

通過在極低的溫度下捕集水分而降低被干燥物F1的含水率的第二干燥工序S14為在常規運轉下進行凍結干燥的第一干燥工序S09之后的精加工工序，吸附殘余的一點水分。因此，在本實施方式的真空干燥裝置中，其目的在于在無需使處理速度上升而縮短處理時間的情況下，將含水率的達到程度改善兩位數左右。以往，選擇用于半導體或平板顯示器(FPD，Flat Panel Display)的制造裝置中的低溫冷阱38，低溫冷阱38可用于本實施方式的真空干燥裝置。

此外，在本實施方式中，將冷卻分離隔壁36(低溫板38a)的表面配置為朝向被干燥物F1，但本發明并不限定于這種配置。在冷卻分離隔壁36(低溫板38a)被配置為朝向被干燥物F1并可實現規定的冷卻的結構的情況下，第二脫水部30也可以被連接在干燥室11的下方，并且還可以更換圖1所示的第一脫水部12的位置和第二脫水部30的位置。

[實施例]

下面，對本發明的實施例進行說明。

此外，對本發明的具體例進行說明。

以下示出本實施方式的低溫冷阱30的各個參數。

直徑r0：φ400mm

低溫板38a的厚度：5mm

低溫板38a的材質：Cu

機械式冷凍機18c的方式：使用He的G-M(Gifford-McMahon)冷凍機

箱體31內的壓力變化：在30分鐘以內從大氣壓變化至13Pa(-100℃)

切換為低溫冷阱38時的干燥室11內的壓力：約1Pa

冷卻分離隔壁36的厚度：3mm

冷卻分離隔壁36的筒狀部的軸向尺寸：φ350mm

冷卻分離隔壁36的材質：SUS316L

對這種低溫冷阱30來說，經測量低溫板38a和冷卻分離隔壁36的表面溫度，可知低溫板38a和冷卻分離隔壁36的表面溫度均能穩定地維持在-100℃。

產業上的可利用性

作為本發明的應用例，可列舉針對要求將生物醫藥和抗體醫藥等的含水率抑制為較低的凍結干燥的應用或針對微生物(細菌、病毒)、活細胞(原生動物及哺乳類細胞的血液及精子)的保存、食品關系的應用。

附圖標記說明

10…真空干燥裝置

11…干燥室(腔室)

11a…擱板

11b…加熱器(調溫機構)

11c…溫度傳感器

12…第一脫水部

14…控制部(控制單元)

15…真空泵(第一排氣機構)

16…真空泵(第二排氣機構)

17…第一捕集機構(第一冷阱)

17a…導入部

17b…導出部

17c…冷卻單元

19…清洗及滅菌裝置(清洗及滅菌機構)

21…第一分隔部

21a…分隔體

22…第一切換閥(第一排氣機構)

23…第二分隔部

23a…分隔體

24…第二切換閥(第二排氣機構)

26…壓力計

27…壓力計

F1…被干燥物(脫氣對象)

30…第二脫水部(低溫冷阱)

30A…被脫氣空間

30B…后背空間

31…箱體

31a…凸緣

31b…圓筒部

31c…背面部

36…冷卻分離隔壁

36a…平板部

36b…筒狀部

36c…變形部

36d…桿

38…第二捕集機構(冷阱)

38a…低溫板

38b…機械式冷凍機

39…排氣裝置(排氣機構)