具有多個傳感器的單次使用的生物反應器端口的制作方法

生物反應器用于產生和支持任何數量目的的生物反應。生物反應容易受到溫度和/或壓力的變化的影響。此外，當生物反應進行時，反應本身可能會改變生物反應器容器內的各種參數，例如溶解氧含量和/或pH。因此，重要的是可以監測生物反應的多個變量。

生命科學產業正在從通過大型就地清洗(CIP)基礎設施由不銹鋼制成的大型資金密集型設備發展到使用用作生物反應器的聚合物袋或容器的較小設備。該生物反應器袋被一次性使用然后被處置掉。這種單次使用的生物反應器技術顯著降低了種植的資金成本。例如，在使用達到90％的操作成本的不銹鋼CIP基礎設施的設備，由于就地清洗基礎設施，所述設備可以包括設計成能承受蒸汽清潔循環的非常高端的儀器。通過發展到單次使用的生物反應袋，資金的CIP部分可以被消除，并且該設備可以更靈活和更小，這進而允許生產更有針對性的藥物療法和其它較小規模的應用所需的較小批量。

技術實現要素：

提供一種生物反應容器。所述生物反應容器包括具有內側和外側以及從內側延伸到外側的孔的生物反應袋壁，其中內側被構造成接觸并容納反應混合物。生物反應容器還包括靠近所述孔安裝的端口，所述端口包括一凸緣，所述凸緣固定地連接到生物反應袋，使得沿著凸緣的外周保持流體密封。生物反應容器還包括設置在端口內的多個傳感器。

附圖說明

圖1示出一次性生物反應袋的一個示例，本發明的實施例通過所述一次性生物反應袋尤其有用；

圖2A和圖2B分別是根據本發明一個實施例的單次使用的生物反應袋壁和傳感器端口的橫截面側視圖和俯視平面圖；

圖3A和圖3B分別是根據本發明一個實施例的連接在一起的單次使用的生物反應袋壁和傳感器端口的橫截面側視圖和俯視平面圖；

圖4A和圖4B分別是根據本發明一個實施例的通過端口安裝到單次使用的生物反應器的多個傳感器的橫截面側視圖和俯視平面圖；以及

圖5示出根據本發明一個實施例的用于制造一次性生物反應袋的一個示例性方法。

具體實施方式

圖1示出一次性生物反應袋的一個示例，本發明的實施例通過該示例是特別有用的。例如，單次使用或一次性的反應室在本領域中已知，并且經常被用于生物反應。

使用單次使用的生物反應器40大大降低了工業設施所需的資金成本，同時提供無菌反應室。單次使用的生物反應室40通常通過多個端口被連接到各種感測設備。

在單次使用的生物反應器40的制造過程期間，端口通常固定到單次使用的生物反應器/混合袋以形成封閉系統。除了提供對傳感器設備的訪問外，端口還可以被用作袋子的入口/出口。在許多情況下，生物反應器可以包含兩個pH傳感器、兩個溶解氧(DO)傳感器、溫度傳感器和傳導率傳感器。每個傳感器通常具有其自身的端口，所述端口被單獨地安裝在生物反應袋上。

保持封閉系統的完整性是單次使用的生物反應袋的制造過程中最大挑戰之一。大部分的完整性失效是由將端口固定到容器40的過程而導致。制造過程接著可能不得不犧牲完整性或者產生具有更大的傳感器入口的腔室。因此，最小化端口的數量且同時允許充分的過程監測的方法和制造將提供優于多個端口的改進的、更可靠的生物反應器。

根據本發明的實施例，單次使用的生物反應袋，例如如圖1所示的生物反應器40，設置有單個端口50，所述單個端口被構造為通過入口52接收多個傳感器中的任一個和/或構造為感測多個過程變量的單個多傳感器。與多端口生物反應器10一樣能夠提供操作者所需的所有傳感器信號的具有單個端口50的生物反應器40在制造過程期間不需要形成多個端口，這降低了將端口固定到袋的制造過程期間形成泄漏的風險。

在一個實施例中，端口50可以被構造成容納一個或多個多傳感器，所述多傳感器被構造成用于測量pH、溶解氧、傳導率、溫度和/或其它相關的過程變量中的任何一個。在另一個實施例中，端口50被構造為容納一個或多個單變量傳感器，每一個所述傳感器都被構造為感測相關的過程變量。本發明的實施例減少固定在單次使用的生物反應器/混合器上的端口的數量。因此，單次使用的單端口生物反應器40的制造過程被簡化，并且由于泄漏造成的失效可能性被最小化。

圖2A和圖2B分別是根據本發明一個實施例的單次使用的生物反應器(例如，生物反應器40)的端口104和袋壁100的橫截面側視圖和俯視平面圖。生物反應袋40的壁100包括孔102，所述孔的尺寸在一個實施例中形成為允許端口104的頸部108和管倒鉤110通過。端口104和壁100中的每一個在一個實施例中都由有利于粘結(例如，熱焊接)的聚合材料形成。端口104包括凸緣106，所述凸緣被構造為靠在壁100的表面上，使得壁100和凸緣106可以例如通過粘合或熱焊接過程連結在一起。

在一個實施例中，頸部108和管倒鉤110穿過孔102，使得凸緣106接觸壁100的內表面上，例如如圖3A所示，這在下面進一步詳細說明。凸緣106和袋壁100可以以任何適當的方式連結在一起，并且在一個實施例中包括使用構造成粘結凸緣106和袋壁100的粘合劑，從而形成將流體保留在生物反應器40內的密封。例如，防水粘合劑與被構造為進行水基反應的生物反應袋40一起使用。在另一個實施例中，防油粘合劑或其它粘合劑與構造成容納其它反應混合物的生物反應袋40一起使用。

在另一個實施例中，凸緣106被熔合到壁100，使得凸緣106和壁100之間不存在介入材料邊界層。這種熔合可以使用任何適當的技術來進行，例如，在一個實施例中使用熱焊接或化學焊接。在下面進一步詳細說明的圖3A示出了例如在位置120處的凸緣106和壁100之間的熔合。熔合形成極為堅固的機械連接以及高度有效的密封，這在生物反應器40的內部必須保持無菌時是特別重要的。雖然已經說明了粘合劑和基于熔合的連接機構，但在其它實施例中還能想到其它適當的連接機構。

圖2B是根據本發明的一個實施例的構造為用于連結到生物反應袋的壁100的端口104的俯視平面圖。在所述連結通過熱焊接實現的一個實施例中，將經受熱焊接的區域由附圖標記114標示。熱焊接可以為傳感器組件提供與生物反應袋40的流體密封。

圖3A和圖3B分別是根據本發明一個實施例的連接在一起的單次使用的生物反應袋壁和傳感器端口的橫截面側視圖和俯視平面圖。如上所述，壁100和凸緣106在一個實施例中通過粘合劑連接。在另一個實施例中，所述連接是通過熱焊接或化學焊接來完成的。熱焊接可以提供額外的優點，這是因為所述熱焊接在端口104周圍增強了孔102和壁100，從而進一步減小了泄漏的可能性。然而，在其它實施例中也可以構思其它適當的連結機構。

圖3A示出了固定地連接到壁100的端口104的橫截面側視圖。在一個實施例中，端口104被構造成接收傳感器，并提供所接收的傳感器與生物反應袋40內的混合物之間的接觸，使得傳感器可以報告感測到的過程變量信息。

在一個實施例中，連接點120包括構造為在第一側連接到壁100且在第二側連接到凸緣106的粘合襯墊。在一個實施例中，粘合層112可以包括壓敏粘合劑、熱熔粘合劑或其它反應性或非反應性粘合劑配方中的任何一種。在一個實施例中，粘合層112包括通過交聯形成的多組分粘合劑，例如使用丙烯酸、氨基甲酸酯、環氧樹脂、酯、醇等中的任何一種形成。在另一個實施例中，粘合層112通過固化過程形成，例如利用暴露于輻射、熱量、水或其它催化劑形成。在一些實施例中，粘合劑是天然粘合劑。在一些實施例中，粘合劑是合成粘合劑。在至少一個實施例中，粘合劑和應用的方法根據預期的生物反應器40的使用來選擇。例如，粘合劑可以被選擇為使得該粘合劑的組分對于生物反應器40被構造用于容納的反應物、溶劑或催化劑中的任何一個都是非反應性的。

在一個實施例中，連接點120表示凸緣106和壁100的已經通過例如熱焊接或化學焊接處理焊接在一起的部分。在一個實例中，焊接可以通過將凸緣106和壁100加熱到超過其各自的熔點以使得所述凸緣和所述壁熔合成單個部分來實現。在一個實施例中，凸緣106和壁100包括相同的材料，因此也具有相似的熔點。在另一個實施例中，凸緣106和壁100包括具有不同熔點的不同材料。

圖3B是根據本發明的一個實施例的連接過程之后的單次使用的生物反應袋壁和傳感器端口的俯視平面圖。在一個實施例中，單次使用的單端口生物反應袋(例如，生物反應容器40)的制造涉及使用連接機構將端口104連接到壁100的一部分。在一個實施例中，連接機構可以涉及粘結步驟。在另一個實施例中，連接機構可以涉及例如沿著熱焊接區114的熱焊接。在一個實施例中，熱焊接區114完全環繞端口104，使得形成一密封件，從而可防止反應混合物從生物反應器40泄漏。如此制造的端口104包括孔116，所述孔被構造為即使在完成連接步驟之后也允許通過傳感器直接訪問生物反應袋40的內部。在至少一個實施例中，具有兩個不同的傳感器的傳感器組件可以在管內來實現，所述管可以直接連接到管倒鉤110，例如關于圖4A和圖4B進一步詳細的說明。

圖4A和圖4B分別是根據本發明的一個實施例的通過端口204安裝到單次使用的生物反應器240的多個傳感器的橫截面側視圖和俯視平面圖。在一個實施例中，端口204被構造為通過袋壁200中的單個孔202容納多個傳感器。使用諸如端口204的端口允許多個傳感器與生物反應器240內的反應混合物以流體連通方式接觸，同時最小化制造過程期間泄漏的風險。

圖4A是根據本發明的一個實施例的設置在單次使用的生物反應袋240的單個端口204內的多個傳感器的橫截面圖。傳感器126、128通常被密封在端口204內。在所示的示例中，傳感器126、128是pH傳感器，例如美國專利第8,900,855號中所述。然而，本發明的實施例也可以通過任何適當的傳感器來實現。

在一個實施例中，生物反應袋240包括具有孔202的袋壁200。孔202被構造成接收端口204。端口204被構造為接收各種過程變量傳感器中的任一個，并提供傳感器與生物反應袋240內的反應混合物流體接觸，因此該傳感器可以提供感測的過程變量信息。

在一個實施例中，端口204包括固定地連接到袋壁200的凸緣206。在一個實施例中，所述固定連接包括在第一側連接到袋壁200且在第二側連接到凸緣206的粘合層212。在另一個實施例中，所述固定連接包括凸緣206和袋壁200之間的熱焊接，使得凸緣206的一部分被熔合到袋壁200。在一個實施例中，凸緣206和袋壁200包括相同的材料，并且熱焊接包括將相應的熱焊接區212加熱到高于其熔點，使得所述凸緣和所述袋壁熔合成單個層。在一個實施例中，所述熔合部形成圍繞整個端口204延伸的密封件214。

在此所述的實施例因此可以允許單個端口容納多傳感器或多個單獨的傳感器。例如，如果端口可以容納一個pH傳感器和一個DO傳感器，而不是涉及使用兩個單獨的焊接過程將兩個端口焊接在袋上的制造過程，則僅需要一個焊接過程。另外，明顯想到的是如果需要則可以單獨地激活單個傳感器。此外，在一個實施例中，如果不連接傳感器126或128中的一個，則相應的入口226或228可以分別被密封、堵塞或以其它方式封閉，使得生物反應袋240內的反應混合物不受到污染和/或從袋240中泄漏。在一個實施例中，入口226和228可以包括被構造為允許插入傳感器126或128而不允許來自袋240的流體接觸袋240外面的非無菌環境的單向閥。

傳感器126、128可以感測相同的變量，例如pH，或者所述傳感器可以感測生物反應器內的不同過程變量240。傳感器126和128可以包括以下任一種傳感器：溫度傳感器、壓力傳感器、溶解氧傳感器、二氧化碳傳感器、傳導率傳感器、pH傳感器、色度傳感器或者任何其它適當的傳感器。傳感器126和128也可以根據生物反應器240內的預期反應以及預期反應相關的過程變量進行交換。

雖然關于圖4A和圖4B示出的實施例示出了兩個不同的傳感器126、128，但是根據本發明的另外的實施例也可以將另外的傳感器安裝在端口204內。此外，在傳感器126、128為相同類型的情況下，明確想到的是兩個傳感器中的每一個都可以具有不同的操作特性或范圍。例如，第一壓力傳感器可以具有范圍為0-100PSI的范圍，而第二壓力傳感器可以僅具有5-10PSI之間的范圍，但可以具有在所提到的范圍內的非常高的準確度和精度。

圖5示出根據本發明的一個實施例的用于構造一次性生物反應袋和傳感器端口的一個示例性方法。在一個實施例中，方法500可以用于形成生物反應袋，例如袋40或袋240，如以上關于圖1-4所述。

在方框510中獲得生物反應袋的材料。在一個實施例中，生物反應袋由有益于預期的反應條件的性能所選擇的聚合物制成。例如，生物反應袋，例如袋240，可以由對于生物反應袋被設計用于的反應中所使用的溶劑、反應物和/或催化劑中的任一個為惰性或者非反應性的材料制成。

在方框520中形成生物反應袋。在一個實施例中，生物反應袋包括聚合物材料的例如加熱并吹塑成所需的形狀的單個部分。然而，也可以使用其它形成過程。在另一個實施例中，生物反應袋由通過多個接縫連接的多個聚合物材料部形成。在一個實施例中，生物反應袋的形成在無菌環境內進行，使得生物反應器的內側保持無菌和/或未受污染。在另一個實施例中，生物反應袋的滅菌包括方法500中的一個單獨的步驟，并且可以在傳感器端口被固定到生物反應袋的壁上的孔之前或之后發生。

在方框530中，在生物反應袋內形成孔。然而，在至少一個實施例中，生物反應袋形成有現有的孔。所述孔可以通過移除袋壁的一部分、例如通過沖孔機構或者任何其它適當的機構形成。

在方框550中獲得端口。在一個實施例中，所述端口包括與生物反應袋相同的材料。在另一個實施例中，所述端口包括與生物反應袋不同的材料。在一個實施例中，生物反應袋和端口都包括塑料。在一個實施例中，所述端口包括構造成放置成與袋壁的內側接觸的凸緣。在一個實施例中，端口主體和凸緣包括不同的材料。

在方框540中，端口被固定到生物反應袋。端口的一部分，例如端口204的凸緣206，裝配在生物反應袋內，使得該部分可以被固定地連接到內部袋壁。在另一個實施例中，端口被固定地連接到袋壁的外側。所述端口可以使用粘合層或利用熱焊接過程固定地連接到生物反應袋。

在一個實施例中，端口被固定地連接到生物反應袋，使得多個傳感器中的任何一個可以插入端口的孔中并放置成與反應流體接觸。例如，在一個實施例中，與pH 542、反應物或產物濃度544、溶解氧546、傳導率548、溫度552或其它相關的過程變量中的任一個相關的傳感器信息可以通過端口獲得。在一個實施例中，所述端口被構造為接收多傳感器，所述多傳感器可以為多個過程變量提供傳感器信號。在另一個實施例中，所述端口被構造為接收多個傳感器，每一個傳感器都被構造成為過程變量報告傳感器信號。