真空冷凍干燥用透氣膜材、真空干燥用容器及其制作方法與流程

本發明涉及無菌藥液或高致敏性、高毒性溶液真空冷凍干燥用透氣膜材、真空干燥用容器及其制作方法，通過微孔透氣疏水膜的結合，實現操作過程對人員、制品以及設備有效防護及隔離。

背景技術：

冷凍干燥適用于原料藥，中藥飲片，生物，野生蔬菜，脫水蔬菜、食品、水果、化工、藥物中間體等物料的干燥。

真空冷凍干燥的特點是：冷凍真空干燥過程是無不純物混入物體，能保持物料的原有成份和活性成份及物料形體不受損。

冷凍干燥是指通過升華從凍結的生物產品中去除水分或其他溶劑的過程。升華指的是溶劑，比如水，像干冰一樣，不經過液態，從固態直接變為氣態的過程。冷凍干燥得到的產物稱作凍干物(lyophilizer)，該過程稱作凍干。傳統的干燥會引起材料皺縮，破壞細胞。在冰凍干燥過程中樣品的結構不會被破壞，因為固體成份被在其位置上的堅冰支持著。在冰升華時，它會留下孔隙在干燥的剩余物質里。這樣就保留了產品的生物和化學結構及其活性的完整性。在實驗室中，凍干有很多不同的用途，它在許多生物化學與制藥應用中是不可缺少的。它被用來獲得可長時期保存的生物材料，例如微生物培養、酶、血液、與藥品，除長期保存的穩定性以外，還保留了其固有的生物活性與結構。為此，凍干被用于準備用做結構研究(例如電鏡研究)的組織樣品。冷凍干燥也應用于化學分析中，它能得到干燥態的樣品，或者濃縮樣品以增加分析敏感度。凍干使樣品成分穩定，也不需改變化學組成，是理想的分析輔助手段。冷凍干燥可以自然發生。在自然情況下，這一過程緩慢而且不可預測。通過冷凍干燥系統，人們改進、細分了很多步驟，加速了這一過程。

現有溶液的真空冷凍干燥整體過程為：

將配置好的溶液定量，置入敞口容器中，例如不銹鋼盤中或塑料薄膜材料盤中等敞口的容器進行凍干，出現以下問題：

1、液體在敞口容器中搬運時溶液溶液濺出；

2、在移動過程中無菌風險高，并且無法控制異物顆粒等進入；

3、真空冷凍干燥的時候，溶液中的粉體會隨水蒸氣飄出，造成物料浪費，并且粉塵會導致交叉污染、設備損壞、人員健康、安全等風險的發生；

4、凍干完成后，物料需要放入到密閉的容器中進行存儲，此過程需要投入灌裝設備、容器等設備設施，并且操作困難，過程中粉體的粘附、飛揚等問題直接導致產品浪費，而且同樣面對上述風險；粉體放置到容器后，使用時同樣需要上述設備及面對同樣風險。

以上這個過程存在著兩次轉移，溶液轉移至敞口容器中放入凍干機進行冷凍干燥，干燥完成后溶液變成為粉體，在從凍干機中取出，從敞口容器中轉移到存儲的容器進行存儲。此過程存在著無菌風險和交叉污染風險；難以對人員進行有效的隔離，存在著極大的安全風險，粉塵飛散，對環境有巨大的危害，尤其是高致敏性及高毒性的制品。

技術實現要素：

本發明要解決的技術問題是：提供一種真空冷凍干燥用透氣膜材、真空干燥用容器及其制作方法，透氣膜材能夠根據用戶實際應用尺寸進行裁剪，用戶使用方便，膜材成本低，真空干燥用容器制作方便，其在生產過程中可以減少產品浪費，降低安全風險，使用安全可靠。

本發明要解決的技術問題的技術方案是：

真空冷凍干燥用透氣膜材，包括膜材與位于其上方的基材，膜材與位于其上方的基材緊密復合，不可分離，在復合后的膜材與基材的一側開設圓孔，在圓孔處設有與面朝上的基材粘合或熔接連接的蓋套，蓋套的上方設有蓋子，根據容器尺寸裁剪具有蓋套結構的由膜材與基材復合的膜材，并覆蓋于容器敞口上，四周用密封膠帶進行粘合，或直接與容器敞口融化熱合。

優選的，所述膜材為微孔疏水性PTFE(聚四氟乙烯)薄膜。

優選的，所述膜材孔徑小于0.22微米。

優選的，所述基材為低密度聚乙烯膜即LDPE、線性低密度聚乙烯膜即LLDPE、超低密度聚乙烯膜即ULDPE、茂金屬線性低密度聚乙烯膜即mLLDPE、中密度聚乙烯膜即MDPE、高密度聚乙烯膜即HDPE之一，制成纖維網狀結構，用于支撐膜材，并與蓋套粘合或熔接，網狀結構基材與膜材復合后不會影響到膜材的透氣性能。

基于真空冷凍干燥用透氣膜材的一種真空干燥用容器，包括一一側敞口的容器，在所述容器敞口上敷設具有權利要求1～4任一所述的一種冷凍干燥用透氣膜材，并與容器敞口粘合或熔接，形成一體；或，在所述容器敞口上敷設具有權利要求1～4任一所述的一種冷凍干燥用透氣膜材，其周邊尺寸大于容器敞口的邊沿并與容器外壁采用密封膠帶進行粘合，形成一體。

優選的，所述容器可用塑料材質直接注塑而成，所述注塑材料可選擇低密度聚乙烯膜即LDPE、線性低密度聚乙烯膜即LLDPE、超低密度聚乙烯膜即ULDPE、茂金屬線性低密度聚乙烯膜即mLLDPE、中密度聚乙烯膜即MDPE、高密度聚乙烯膜即HDPE之一。

本發明的一種真空干燥用容器的制作方法，包括如下步驟：

步驟1：將膜材與基材復合，膜材與位于其上方的基材緊密復合，不可分離；

步驟2：在復合后的膜材與基材的一側裁出圓孔；

步驟3：在基材面朝上的圓孔處將一蓋套置入其中，并進行熔接或粘合；

步驟4：蓋子壓入蓋套；

步驟5：根據用戶容器尺寸裁剪具有蓋套結構的由膜材與基材復合的透氣膜材；并覆蓋于用戶容器敞口上，

步驟6：容器與透氣膜材的連接

所述具有蓋套結構的由膜材與基材復合的透氣膜材與容器敞口粘合或熔接，形成一體；或，具有蓋套結構的由膜材與基材復合的透氣膜材的周邊尺寸大于容器敞口，多余容器敞口的部分膜材與容器外壁采用密封膠帶進行粘合，形成一體；

步驟7：滅菌

整體置入環氧乙烷滅菌器或等離子滅菌器或蒸汽滅菌器中滅菌，

或，采用輻射滅菌方式進行滅菌，

由于膜材透氣性能好，因此滅菌效果徹底；

步驟8：滅菌完成后，對整體進行氣溶膠試驗，保證其密封性，且沒有被損壞；

步驟9：配置一個密封袋，

密封袋可根據用戶制品特性，選擇避光鋁箔與塑料復合的包裝材料，進行熱封封裝，密封袋用來防止外部水汽進入，以免制品發生潮解。

優選的，所有步驟在C級潔凈環境中制造，其過程中控制微粒數量及微生物的負載數量，在每個工序間建立自凈緩沖區，有效防止顆粒或微生物累積問題；

所述潔凈區域以下為中國GMP(2010修訂)2010年版GMP附錄1無菌藥品，第三章，第九條……潔凈區各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表。

優選的，步驟7中，輻照滅菌利用60Co輻射線源放出的γ射線進行滅菌。

優選的，步驟8中，氣溶膠濃度檢測探頭與蓋套連接，置入已充入標準的氣溶膠顆粒環境中，其中顆粒粒徑范圍在0.5μm～0.2μm，通過與蓋套連接的探頭檢測氣溶膠濃度來判斷氣密性是否符合要求。

本發明的優異效果：

從上述過程中，相對傳統，有以下優點：

1、原料裝料操作非常簡單，避免傳遞過程的無菌風險，。

2、膜材微孔下，保證污染物無法進入，搬運過程避免無菌及交叉污染風險，即可對搬運環境控制要求大大降低；由于無粉塵排出，進而也保護了人員安全。

3、真空冷凍干燥設備要求可降低要求，減少了設備的投入成本，且在使用過程，對設備的損傷大大降低，可減少設備清洗和滅菌的費用。運營費用明顯降低。

4、存儲無需再購置密閉容器，并且無需配置灌裝設備，省下大量的投入成本。

5、無需將容器來回倒換，省下大量操作，大大提高生產效率。

6、人員操作無健康風險，環境要求同樣降低，環境運營費用明顯降低，省去大量的設備及人員防護成本。

7、無金屬顆粒。滿足很多特種場合的需求。

附圖說明

此處所說明的附圖用以提供對本發明的進一步理解，構成本發明申請的一部分，本發明的示意性實施例及其說明用于解釋本發明，并不構成對本發明的不當限定。

下面結合附圖和實施例對本發明進一步說明。

圖1是本發明真空冷凍干燥用透氣膜材一種實施例的結構圖；

圖2是本發明一種真空干燥用容器結構示意圖；

圖3是本發明一種真空干燥用容器配置密封袋后的示意圖。

圖中；

1、膜材；

2、基材；

3、蓋套；

4、蓋子；

5、容器；

6、密封膠帶；

7、密封袋。

具體實施方式

以下通過特定的具體實施例說明本發明的技術內容，本領域的技術人員可由本說明書揭示的內容輕易地了解本發明的其它優點和功效。本發明亦可通過其它不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可基于不同的觀點和應用，在不違背本發明的精神下進行各種修飾和變更。

參見圖1。真空冷凍干燥用透氣膜材，包括膜材1與位于其上方的基材2，膜材1與位于其上方的基材2緊密復合，不可分離，在復合后的膜材1與基材2的一側開設圓孔，在圓孔處設有與面朝上的基材2粘合或熔接連接的蓋套3，蓋套3的上方設有蓋子4，根據容器尺寸裁剪具有蓋套結構的由膜材1與基材2復合的膜材，并覆蓋于容器敞口上，四周用密封膠帶進行粘合，或直接與容器敞口融化熱合。

蓋子4的設計，方便溶液灌裝于容器中，并且與基材熱合成一體，保證密封，方便操作和存儲。膜材1與基材2的復合，增加其強度，并且熱合及與容器貼合時能起到高強度的支撐，并且保證了良好的密封性。這個方式，可與各種容器組合，滿足客戶要求。

膜材1選用PTFE(聚四氟乙烯)疏水性材料，并在0.22μm以下的微孔，由于液體張力，在常壓無壓差下，無法透過覆蓋膜，無法濺射散出容器。真空冷凍干燥過程，水蒸氣流動帶起的制品同樣無法穿透膜材，保護環境及設備同時，并減少制品損失。操作不會發生溶液濺射灑落問題。

膜材1選用0.22μm孔徑以下透氣膜，滅菌后的蓋膜容器，容器內部達到無菌要求，用于無菌制劑冷凍干燥，可穿越環境等級較低的區域，而不會對制品存在無菌風險。

同樣，優選的，所述基材2為低密度聚乙烯膜即LDPE、線性低密度聚乙烯膜即LLDPE、超低密度聚乙烯膜即ULDPE、茂金屬線性低密度聚乙烯膜即mLLDPE、中密度聚乙烯膜即MDPE、高密度聚乙烯膜即HDPE之一，制成纖維網狀結構，用于支撐1膜材，并與3蓋套粘合或熔接，網狀結構基材2與1膜材復合后不會影響到1膜材的透氣性能。

參見圖2、3。基于真空冷凍干燥用透氣膜材的一種真空干燥用容器，包括一一側敞口的容器5，在所述容器5敞口上敷設上述冷凍干燥用透氣膜材，并與容器敞口粘合或熔接，形成一體；或，在所述容器敞口上敷設上述冷凍干燥用透氣膜材，其周邊尺寸大于容器5敞口的邊沿并與容器外壁采用密封膠帶6進行粘合，形成一體。

實際應用中，所述容器可用塑料材質直接注塑而成，所述注塑材料可選擇低密度聚乙烯膜即LDPE、線性低密度聚乙烯膜即LLDPE、超低密度聚乙烯膜即ULDPE、茂金屬線性低密度聚乙烯膜即mLLDPE、中密度聚乙烯膜即MDPE、高密度聚乙烯膜即HDPE之一。

所述真空干燥用容器的使用過程如下：

容器上的蓋子4打開后，定量灌入溶液后蓋上蓋子4，在水張力作用下，水無法透過膜材1流出，并且膜材1的微孔＜0.22μm，細菌及污染物無法進入容器內部，因此在進行搬運過程避免了溶液灑出且有效控制微生物及污染風險。

容器放入真空冷凍干燥機后，進行凍干，溶液中的水凝結成冰，冰在真空狀態下直接升華為水蒸氣，水蒸氣在梯度壓差下，穿透膜材，排出到外面，直至干燥完成。此過程溶液水蒸氣分子在流動過程會帶起部分粉體，粉體被膜個阻擋下來，即減少了粉體逃逸浪費問題，同時避免了粉體對外部環境和設備造成的破壞，并且有效保證人員安全。

凍干完成后對成品的保存，可直接保存，或外層套上一層密封袋7后完成進行長期保存。

本發明的一種真空干燥用容器的制作方法，包括如下步驟：

步驟1：將膜材1與基材2復合，膜材1與位于其上方的基材2緊密復合，不可分離；

步驟2：在復合后的膜材1與基材2的一側裁出圓孔；

步驟3：在基材2面朝上的圓孔處將一蓋套3置入其中，并進行熔接或粘合；

步驟4：蓋子4壓入蓋套；

步驟5：根據用戶容器5尺寸裁剪具有蓋套結構的由膜材1與基材2復合的透氣膜材；并覆蓋于用戶容器5敞口上，

步驟6：容器5與透氣膜材的連接

所述具有蓋套結構的由膜材1與基材2復合的透氣膜材與容器敞口粘合或熔接，形成一體；或，具有蓋套結構的由膜材1與基材2復合的透氣膜材的周邊尺寸大于容器敞口，多余容器敞口的部分膜材與容器外壁采用密封膠帶6進行粘合，形成一體；由于密封膠帶6在容器外部，不與制品接觸，因此不存在藥品污染風險；

步驟7：滅菌

整體置入環氧乙烷滅菌器或等離子滅菌器或蒸汽滅菌器中滅菌，

或，采用輻射滅菌方式進行滅菌，

由于膜材1透氣性能好，因此滅菌效果徹底；

步驟8：滅菌完成后，對整體進行氣溶膠試驗，保證其密封性，且沒有被損壞；

步驟9：配置一個密封袋7，

密封袋7可根據用戶制品特性，選擇避光鋁箔與塑料復合的包裝材料，進行熱封封裝，在灌注制品并凍干完成后，整體裝入密封袋，密封袋用來防止外部水汽進入，以免制品發生潮解。

優選的，所有步驟在C級潔凈環境中制造，其過程中控制微粒數量及微生物的負載數量，在每個工序間建立自凈緩沖區，有效防止顆粒或微生物累積問題；

所述潔凈區域以下為中國GMP(2010修訂)2010年版GMP附錄1無菌藥品，第三章，第九條……潔凈區各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表。

優選的，步驟7中，輻照滅菌利用60Co輻射線源放出的γ射線進行滅菌。

γ射線能使其它物質氧化或產生自由基(OH·H)再作用于生物分子，或者直接作用于生物分子，打斷氫鍵、使雙鍵氧化、破壞環狀結構或使某些分子聚合等方式，破壞和改變生物大分子的結構，從而抑制或殺死微生物；在輻照過程中，伽瑪射線穿透輻照貨箱內的貨物，作用于微生物，直接或間接破壞微生物的核糖核酸、蛋白質和酶，從而殺死微生物，起到消毒滅菌的作用。

以下是其他幾種滅菌方式的描述：

環氧乙烷滅菌是通過其與蛋白質分子上的巰基(-SH)、氨基(-NH2)、羥基(-OH)和羧基(-COOH)以及核酸分子上的亞氨基(-NH-)發生烷基化反應，造成蛋白質失去反應基團，阻礙了蛋白質的正常生化反應和新陳代謝，導致微生物死亡，從而達到滅菌效果。

等離子滅菌方式：氣化的過氧化氫在RF的作用下產生等離子體，通過低溫離子體的活性Free-radical作用，使微生物滅絕。

蒸汽滅菌運用高溫蒸汽消滅細菌或微生物。

用戶根據容器6的材料選擇以上的滅菌方式。

為了驗證容器的氣密性，步驟8中，氣溶膠濃度檢測探頭與蓋套3連接，置入已充入標準的氣溶膠顆粒環境中，其中顆粒粒徑范圍在0.5μm～0.2μm，通過與蓋套3連接的探頭檢測氣溶膠濃度來判斷氣密性是否符合要求。

氣溶膠測試保證成品微孔大小及連接處的氣密性，防止制品通過較差的環境中依然保證其無菌安全以及避免交叉污染和人員安全風險。

雖然本專利已參照較佳的實施例及附圖予以說明，然而上述的說明應視為舉例性而非限制性，熟悉此項技術者根據本發明的精神所做的變化及修改，均應屬于本專利的保護范圍。