一種環吡酮胺的藥物組合物及其醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫藥領域，涉及環吡酮胺的新用途，具體涉及一種環吡酮胺的藥 物組合物及其醫藥用途。
【背景技術】
[0002] 環吡酮胺為廣譜抗真菌藥，主要通過改變真菌細胞膜的完整性，引起細胞內物質 外流，并阻斷蛋白質前體物質的攝取，導致真菌細胞死亡，對皮膚癬菌、酵母菌、霉菌等具有 較強的抑菌和殺菌作用，滲透性強。對各種放線菌、革蘭陽性和革蘭陰性菌及支原體、衣原 體、毛滴蟲等也有一定抑制作用。
[0003] 迄今為止，尚未見環吡酮胺及其藥物組合物與糖尿病心肌病的相關性報道。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一種環吡酮胺的藥物組合物，該藥物組合物中含有環吡酮 胺和一種天然產物，環吡酮胺和該天然產物可以協同治療糖尿病腎病。
[0005] 本發明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現的：
[0006] 一種具有下述結構式的化合物（I)，
[0008] -種環吡酮胺的藥物組合物，包括環吡酮胺、如權利要求1所述的化合物（I)和藥 學上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0009] 進一步地，藥學上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0010] 進一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0011]上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將紫苑粉碎，用75~85%乙醇 熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取， 分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇萃取物用 大孔樹脂除雜，先用10 %乙醇洗脫8個柱體積，再用70 %乙醇洗脫10個柱體積，收集70 %洗 脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分 離，依次用體積比為60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步 驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百 分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到 化合物(I)。
[0012]進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0013]進一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0014]進一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0015] 上述化合物(I)在制備治療糖尿病腎病的藥物中的應用。
[0016] 上述環吡酮胺的藥物組合物在制備治療糖尿病腎病的藥物中的應用。
[0017]本發明的優點：
[0018] 本發明提供的環吡酮胺的藥物組合物中含有環吡酮胺和一種結構新穎的天然產 物，環吡酮胺和該天然產物單獨作用時，具有治療糖尿病腎病作用；二者聯合作用時，治療 糖尿病腎病作用更強，可以開發成治療糖尿病腎病的藥物。本發明與現有技術相比具有突 出的實質性特點和顯著的進步。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合實施例進一步說明本發明的實質性內容，但并不以此限定本發明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對 本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的實質和范圍。
[0020] 實施例1:化合物(I)分離制備及結構確證
[0021] 試劑來源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海凌峰化 學試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學試劑有限公司。
[0022] 分離方法：（a)將紫苑（2kg)粉碎，用80 %乙醇熱回流提取（15L X 3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油醚（3L X 3次）、乙酸乙酯（3L X 3次）和水飽和的正丁醇 (3LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 正丁醇萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫8個柱體積，再用70%乙醇洗脫10 個柱體積，收集70%洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為60:1 (10個柱體積）、30:1 (8個柱體積）、15:1 (10個 柱體積)和5:1(8個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個組分；（d)步驟(c)中組分4用 正相硅膠進一步分離，依次用體積比為8:1 (10個柱體積）、4:1 (8個柱體積)和2:1 (6個柱體 積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反 相硅膠分離，用體積百分濃度為75 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集10~15個柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (HPLC歸一化純度大于98% )。
[0023] 結構確證:冊431-]\^顯示[]\?1]+為111/2 537.2774，結合核磁特征可得分子式為 C32H4QO7，不飽和度為 13。核磁共振氫譜數據5H(ppm，pyridine-d5，500MHz):H-l (6 ? 94，d，J = 12.3Hz)，H-2(6.02，d，J=12.3Hz)，H-5(4.21，s)，H-6(3.52，d，J = 6.0Hz)，H-7a(2.53，dd，J = 2.0，15.1Hz)，H-7b(2.74，m)，H-8(2.00，m)，H-lla(1.93，dd，J = 8.2，13.1Hz)，H-llb (1.85，dd，J=10.9，13. lHz)，H-12(2.74，dd，J = 8.2，10.9Hz)，H-15a(1.62，dd，J = 3.0， 15.9Hz)，H-15b(2.01，m)，H-16(5.63，d，J=3.0Hz)，H-18a(5.15，s)，H-18b(4.92，s)，H-19 (6.26，s)，H-20(2.99，m)，H-21(1.01，d，J=7.2Hz)，H-22(4.46，m)，H-23a(2.03，m)，H-23b (2.22，m)，H-24(6.34，d，J=6.0Hz)，H-27(1.81，s)，H-28(1.21，s)，H-29(1.48，s)，H-30 (1.47,8)，9-0厶(：（1.97,8);核磁共振碳譜數據5(；(卩卩111，卩5^(1;[116-(15，1251抱）：145.1(01，1-C)，118.2(CH，2-C)，166.4(C，3-C)，80.7(C，4-C)，50.8(CH，5-C)，67.8(CH，6-C)，32.0(CH2， 7-C)，50.2(CH，8-C)，79.2(C，9-C)，140.4(C，10-C)，53.2(CH2，11-C)，53.6(CH，12-C)， 148.7(C，13-C)，42.4(C，14-C)，38.3(CH2，15-C)，124.8(CH，16-C)，139.4(C，17-C)，108.5 (CH2，18-C)，144.1(CH，19-C)，39.9(CH，20-C)，15.3(CH 3,21-C)，81.4(CH，22-C)，25.8(CH2， 23-C)，139.7(CH，24-C)，128.5(C，25-C)，166.2(C，26-C)，16.8(CH3,27-C)，27.2(CH 3,28-0,29.7(013,29-0,26.4(013,30-0,21.9(013,0)迎3-(：)，171.8((：，逆013-(：)。紅外波譜中 的1695CHT 1和1700CHT1吸收帶顯示該化合物含有a，0-不飽和內酯結構。UV譜中的225nm以及 276nm吸收帶表明該化合物具有幾個共輒系統。13C-NMR、DEPT和HSQC譜中顯示有32個碳信 號，包括十個季碳信號（四個烯碳信號，兩個連氧碳信號和三個羰基碳），六個甲基(一個乙 酰甲基），五個亞甲基（一個烯屬亞甲基），十一個次甲基(兩個連氧碳和五個烯烴碳）。以上 官能團再結合不飽和數表明該化合物具有5個環狀結構。匪R譜結合HSQC譜顯示五個甲 基質子信號 Sh 1.01(lH，d，J = 7.2Hz)，1.81(lH，s)，1.21(lH，s)，1.48(lH，s)，1.47(lH，s)， 一個乙酰基甲基質子信號5h 1.97(3H，s)，一個環外稀屬亞甲基質子信號5h 5.15(lH，s)和 4.92(lH，s)，五個烯烴質子信號SH 6.94(lH，d，J= 12.3Hz)，6.02(lH，d，J= 12.3Hz)，5.63 (111，(1，了 = 3.01^)，6.26(111，8)，6.34(111，(1，了 = 6.01^)，兩個含氧碳信號5[13.52(111，(1，了 = 6.