一種合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種高效、綠色的、W磁納米顆粒負載SnCh為催化劑催化"一鍋法"合 成3，4-二氨喀晚-2-酬衍生物的方法。 技術背景
[0002] 3,4-二氨喀晚酬類化合物是一類重要的生物活性物質，具有許多重要的藥理作 用，如抗病毒、抗感染、抗癌、抗菌、止痛和消炎等，可W用作巧括抗劑，降壓劑，α-括抗劑，還 可W作為研制抗癌藥物的先導物。早在1893年Biginelli就用苯甲醒、乙酷乙酸乙醋、尿素 在鹽酸催化下首次得到此類化合物(Gazz .化im. Ital. 1893，23，360)，運一合成方法稱為 Biginelli反應。但運一方法存在反應時間長(1化），收率低(20-50%)等問題。
[0003]
[0004] 為了提高反應的產率、縮短反應時間，人們在催化劑篩選上做大量的研究工作，發 現化C13 · 6也0(有機化學，2000，20，815)，NiCh. 6也0(有機化學，2002，22，788)等催化劑均 能較高產率合成3,4-二氨喀晚酬類化合物，但此類催化劑由于水溶性好，在后處理過程中， 溶于水中，回收困難，回收成本高。
[0005] 磁納米顆粒負載催化劑能夠很好解決運些問題，有時還能大大提高催化劑活性組 分的催化活性，因為磁納米顆粒能夠提供高表面積，大大提高催化劑活性組分的分散度，從 而提高催化活性。另外磁納米顆粒負載催化劑本身具有磁性，易用外磁場進行分離。
[0006] 為此，急需開發W磁納米顆粒為載體催化劑，解決目前存在問題。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是取代傳統的合成3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的方法，提供一種高 效、環境友好的催化劑，溫和反應條件下實現3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的合成。
[000引根據本發明，所述合成3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的方法包括：W磁納米顆粒負載 SnCb為催化劑，W乙醇為反應介質，醒、α，β-二幾基化合物和尿素（硫脈)Ξ組分"一鍋法" 縮合得到3，4-二氨喀晚-2-酬衍生物。
[0009] 其中，所述催化劑見圖1。
[0010] 其中，所述α，β-二幾基化合物與醒的摩爾比為1:1~1:1.5，尿素(硫脈)與醒的摩 爾比為1:1~1:2。
[0011] 其中，所述催化劑磁納米顆粒負載SnCh的摩爾量為醒類物質的0.01~0.3倍。 [001^ 其中，所述醒為:苯甲醒、3-硝基苯甲醒、2-氯苯甲醒、2-甲氧基苯甲醒、4-甲氧基 苯甲醒、4-甲基苯甲醒、4-二甲基氨基苯甲醒、3, 4-二甲氧基苯甲醒、3-甲氧基-4-徑基苯 甲醒、嚷吩醒。
[OOU]其中，所述α，β-二幾基化合物為乙酷乙酸乙醋、乙酷乙酸甲醋、2,4-戊二酬。
[0014] 其中，反應時間為2~8小時。
[0015] 其中，反應結束后，加水析出固體，過濾，所得固體用乙醇重結晶得到產品。
[0016] 其中，反應結束后，催化劑可由外加磁場回收乙醇洗涂，干燥后可重復多次使用。
[0017] 本發明提供的一種合成3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的方法是通過W下途徑來實現 的：
[001引（1)磁納米顆粒負載SnCl2的制備：
[0019] 分別稱取11評eCl3 · 6出0和4.0g化C12 · 4此0,加入250ml去離子水，化保護下，滴加 畑3 ·此0(20ml)，85°C下機械攬拌地。反應后用去離子水洗3次，并用強力磁鐵收集磁性物 質。將化3〇4顆粒轉移到^口瓶中加水(8〇1111)、乙醇(24〇1111)、畑3.出0(121111)，超聲3〇111山然 后滴加 TE0S(8ml)的乙醇(40ml)溶液，室溫機械攬拌2地。反應完后用乙醇洗涂3次，收集，真 空烘干(60°C，5h)，得到磁納米顆粒。
[0020] 取Ig磁納米顆粒，加20ml無水甲苯，超聲化，加入0.5mmol二水合氯化亞錫，化保護 下回流攬拌反應2地，反應結束后用乙醇洗涂收集，真空烘干得催化劑。
[0021] (2)3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的制備過程
[0022] 往反應瓶中，加入醒、α，β-二幾基化合物，尿素(硫脈）、溶劑乙醇，磁納米顆粒負載 SnCb催化劑。其中，α，β-二幾基化合物與醒的摩爾比為1:1~1:1.5,尿素(硫脈)與醒的摩 爾比為1:1~1:2,催化劑磁納米顆粒負載SnCl2的摩爾量為醒類物質的0.01~0.3倍。于反 應溫度75°C，攬拌反應2-7小時。薄層色譜(TLC)跟蹤反應進度。反應結束后，用磁鐵吸住催 化劑，趁熱傾出反應液。冷卻至室溫，加入lOmL冷水，析出固體。過濾，用乙醇洗涂，固體用乙 醇重結晶。催化劑用熱乙醇洗涂3次，干燥回收。
【附圖說明】
[0023] 圖1催化劑結構示意圖
[0024] 圖2催化劑回收的使用效率
【具體實施方式】
[0025] W下將結合實施例對本發明做進一步說明，本發明的實施例僅用于說明本發明的 技術方案，并非限定本發明。
[00%] 實施例1
[0027] 在50mL圓底燒瓶中，加入苯甲醒（3.0mmol)，乙酷乙酸乙醋（3.0mmol)，尿素 (3.6mmol)，4mL乙醇，磁納米顆粒負載的SnCl2催化劑0.3g，于反應溫度75°C條件下反應化。 用薄層色譜判斷反應完全后，用磁鐵吸住催化劑，趁熱傾出反應液。冷卻至室溫，加入lOmL 冷水，析出固體。過濾，用3mL冷乙醇洗涂固體，固體用乙醇重結晶。得到0.751 g 4-苯基-6- 甲基-5-(乙氧基幾基)-3，4-二氨喀晚-2-酬，收率為96.2 %，含量95.6 %。1h NMR(DMS0-d6) 5:9.17(s，1H)，7.72(s，1H) ,7.32( t，2H，J = 7.2Hz ),7.23-7.25 (m，3H)，5.14(d，lH，J = 3.2Hz)，3.96-4.01(m，2H)，2.25(s，3H)，1.09(t，3H，J = 7.2Hz) ;i3c 匪R(DMS0-d6)S: 165.81,152.58,145. :34,128.84,127.71,126.71,99.77,59.63,54.44,18.23,14.54.
[0028] 實施例2
[0029] 在50mL圓底燒瓶中，加入3-硝基苯甲醒(3. Ommo 1)，乙酷乙酸乙醋（3. Ommo 1)，尿素 (3.6mmol)，4mL乙醇，磁納米顆粒負載的SnCl2催化劑0.3g，于反應溫度75°C條件下反應化。 用薄層色譜判斷反應完全，用磁鐵吸住催化劑，趁熱傾出反應液。冷卻至室溫，加入lOmL冷 水，析出固體。過濾，用3mL冷乙醇洗涂固體，固體用乙醇重結晶。得到4-(3-硝基苯基)-6-甲 基-5-(乙氧基幾基)-3，4-二氨喀晚-2-酬0.806g，收率88.0%，含量97.0%。1!1醒1?(0150- d6)5；9.37(s,lH),8.10-8.15(m,2H),7.91(s,lH),7.64-7.72(m,2H),5.32(d,lH,J= 3.2Hz)，4.00-4.02(m，2H)，2.29(s，3H)，l.ll(s，3H);Uc NMR(DMS0-d6)S:165.53，152.25, 149.87,148.24,147.47,133.45,130.67,122.79,121.48,98.84,59.85,54.04,18.31， 14.46.
[0030] 實施例3
[00川在50mL圓底燒瓶中，加入2-氯苯甲醒（3.0mmol)，乙酷乙酸乙醋（3.0mmol)，尿素 (3.6mmol)，4mL乙醇，磁納米顆粒負載的SnCl2催化劑0.3g，于反應溫度75°C條件下反應化。 用薄層色譜判斷反應完全，用磁鐵吸住催化劑，趁熱傾出反應液。冷卻至室溫，加入lOmL冷 水，析出固體。過濾，用3mL冷乙醇洗涂固體，固體用乙醇重結晶。得到4-(2-氯苯基）-6-甲 基-5-(乙氧基幾基)-3，4-二氨喀晚-2-酬0.778g，收率88.0%，含量96.7%。1!1醒1?(0150- d6)S:9.25(s，lH)，7.68(s，lH)，7.39(d，lH J = 7.細 z)，7.31(t，2HJ = 3.6Hz)，7.26(d，lH, J = 7.細z)，5.63(d，lH，J = 3.2Hz)，3.87-3.92(m，2H)，2.30(s，3H)，0.99(t，3H，J = 7.2Hz) ;1化醒R(DMS0-d6)S:165.43,151.77,149.73,142.19,132.17,129.82,129.52,129.25， 128.19,98.38,59.52,51.99,18.12,14.37.
[0032] 實施例4
[0033] 在50mL圓底燒瓶中，加入2-甲氧基苯甲醒(3. Ommo 1)，乙酷乙酸乙醋(3. Ommo 1)，尿 素（3.6mmol)，4mL乙醇，磁納米顆粒負載的SnCl2催化劑0.3g，于反應溫度75°C條件下反應 地。用薄層色譜判斷反應完全，用磁鐵吸住催化劑，趁熱傾出反應液。冷卻至室溫，加入lOmL 冷水，析出固體。過濾，用3mL冷乙醇洗涂固體，固體用乙醇重結晶。得到4-(2-甲氧基苯基)- 6-甲基-5-(乙氧基幾基）-3,4-二氨喀晚-2-酬0.827g，收率95.0%，含量95.4%匪R (DMS0-d6) 5；9.09(s,lH),7.23(s,2H),7.04(d,lHJ = 7.2Hz),6.97(d,lH,J = 8.0Hz), 6.87(t,lH,J = 7.2Hz),5.49(d,lH J = 3.2Hz) ,3.90-3.93(m,2H),3.79(s,3H) ,2.28(s, 3H)，1.02(t，3H,J = 7.2Hz); 1化 NMR(DMS0-d6)S:165.82，157.02，152.63，149.26，132.13， 129.12,127.55,120.62,111.64,98.11,59.42,55.86,49.40,18.16,14.48.
[0034] 實施例5
[00對在50mL圓底燒瓶中，加入4-甲氧基苯甲醒(3.0mmol)，乙酷乙酸乙醋(3.0mmol)，尿 素（3.6mmol)，4mL乙醇，磁納米顆粒負載的SnCl2催化劑0.3g，于反應溫度75°C條件下反應 4.5h。用薄層色譜判斷反應完全，用磁鐵吸住催化劑，趁熱傾出反應液。冷卻至室溫，加入 lOmL冷水，析出固體。過濾，用3mL冷乙醇洗涂固體，固體用乙醇重結晶。得到4-(4-甲氧基苯 基)-6-甲基-5-(乙氧基幾基)-3,4-二氨喀晚-2-酬0.770g。收率為88.4%，含量96.4% NMR(DMS0-d6)5；9.13(s,lH),7.65(s,2H),7.13(d,2H J = 8.4Hz),6.86(d,2H J = 8.4Hz), 5.09(d,lH,J = 2.8Hz) ,3.95-4.01 (m,2H) ,3.72( s,3H) ,2.24( s,3H) ,1.10( t,3H,J = 7.2Hz);Uc 醒R(DMS0-d6)S:165.85，158.92，152.61，148.44，137.54，127.86，114.18, 100.08,59.60,55.54,53.82,18.21,14.57.
[0036] 實施例6
[0037] 在50mL圓底燒瓶中，加入4-甲基苯甲醒(3. Ommo 1)，乙酷乙酸乙醋（3. Ommo 1)，尿素 (3.6mmol)，4mL乙醇，磁納米顆粒負載的SnCl2催化劑0.3g，于反應溫度75°C條件下反應化。 用薄層色譜判斷反應完全，用磁鐵吸住催化劑，趁熱傾出反應液。冷卻至室溫，加入lOmL冷 水，析出固體。過濾，用3mL冷乙醇洗涂固體，固體用乙醇重結晶。得到4-(4-甲基苯基)-6-甲 基-5-(乙氧基幾基）-3,4-二氨喀晚-2-酬0.716g，收率為87.0%，含量97.3%</Η NMR (DMS0-d6)S:9.13(s，lH)，7.66(s，2H)，7.15(s，4H)，5.10(d，lH，J=3.2Hz)，3.95-4.01(m, 2H)，2.24(d，細，J = 8.4Hz)，1.10(t，3H，J = 7.2Hz);UCNMR(DMS0-d6)δ:170.58，157.38， 153.34,147.18,141.57,134.09,131.36,104.67,64.36,58.86,25.85,22.97,19.31.
[003引實施例7
[0039] 在50mL圓底燒瓶中，加入對-二甲基氨基苯甲醒（3.0mmol)，乙酷乙酸乙醋 (3. Ommol)，尿素（3.6mmol)，4mL乙醇，磁納米顆粒負載的SnCl2催化劑0.3g，于反應溫度75 °C條件下反應4h。用薄層色譜判斷反應完全，用磁鐵吸住催化劑，趁熱傾出反應液。冷卻至 室溫，加入1 OmL冷水，析出固體。過濾，