利用不對稱還原胺化反應制備的手性β-芳基胺類化合物及其方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及手性胺類化合物，具體設及一種利用不對稱還原胺化反應制備的手性 0-芳基胺類化合物及其方法。
【背景技術】
[0002] β-芳基胺是許多重要藥物的藥效基團。比如英國化ire公司治療神經系統疾病的 藥物Vyvanse和Adderall XR，英國阿斯利康制藥有限公司治療哮喘的藥物Symbiccxrt，美國 百時美施貴寶制藥有限公司治療艾滋病的藥物Reyataz，美國艾伯維制藥有限公司治療艾 滋病的藥物Norvir和日本安斯泰來制藥有限公司治療前列腺增生的藥物Flomax，它們的主 要藥效基團都是手性β-芳基胺。因此，研究和開發制備手性β-芳基胺類化合物的反應具有 重要的意義。
[0003] 不對稱還原胺化是一種綠色高效的制備手性胺類化合物的方法。不對稱還原胺化 W簡單廉價的酬和胺為原料，在手性催化劑作用下經過一步反應就可W得到手性胺。到目 前為止，不對稱還原胺化發展比較緩慢，并且沒有工業化的實例，主要是由于該反應產率不 高、手性控制困難W及催化劑催化效率低下而導致的成本過高。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種利用不對稱還原胺化反應制備的手性β-芳基胺類化合 物及其方法，該方法利用不對稱還原胺化反應，在萬分之一催化劑用量的條件下高效、高立 體選擇性地合成手性β-芳基胺。
[0005] 本發明所采用的技術方案為： 利用不對稱還原胺化反應制備手性0-芳基胺類化合物的方法，其特征在于： 所述合成方法基于不對稱還原胺化反應：
其中： Μ為金屬銀或者金屬錠的鹽； L為手性單麟、二麟或者麟氮配體； Additives為添加劑組合； Solvent為反應溶劑； R6是烷基、芳基、醋基、酷胺基或簇酸基； 虹、1?2、1?3瓜、1?5是相同或不同的氨、烷基、環烷基、鏈締基、鏈烘基、不飽和的單環控基、 烷氧基、面素、徑基、硝基、氯基、Ξ氣甲基、雜環取代基、醋基、酷胺基、酷基、醒基或橫酷胺 基； Ar為苯基、2-甲苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基或3,5-二甲苯基。
[0006] 金屬銀鹽包括（1,5-環辛二締)二氯化銀(I)二聚體、氯二(環辛締)銀(I)二聚體、 1,5-環辛二締雙（甲基聯苯基憐化氨)銀（I)六氣化憐鹽、甲氧基(環辛二締)銀（I)二聚體、 雙（1,5-環辛二締)銀(I)六氣化錬鹽、雙（1,5-環辛二締)銀(I)四氣棚酸鹽、雙1,5-環辛二 締銀(I)四（3,5-二(Ξ氣甲基)苯基)棚酸鹽； 金屬錠鹽包括雙（降冰片二締)錠（I)四氣棚酸鹽、雙（降冰片二締)錠（I)六氣化錬 鹽、（降冰片二締)二氯化錠(I)二聚體、（1,5-環辛二締)二氯化錠（I)二聚體、雙（1,5-環辛 二締)錠（I)四氣化棚鹽、氯二(環辛締)錠（I)二聚體、（乙酷丙酬）（降冰片二締)合錠(I)、 雙(1，5-環辛二締)錠(I)六氣化錬鹽。
[0007] L為手性單麟、二麟或者麟氮配體，具體包括W下配體：
[000引 Additives為添加劑組合，包括W下一種化合物或者多種化合物的組合使用： 分子篩、四異丙基氧鐵、四甲基氧鐵、四已基氧鐵、四丙基氧鐵、四下基氧鐵、甲酸、乙 酸、丙酸、苯甲酸、對甲基苯甲酸、苯橫酸、對甲基苯橫酸、Ξ氣乙酸、Ξ氣甲橫酸、氨氯酸、氨 漠酸、氨艦酸、甲橫酸、六氣錬酸銀、六氣憐酸銀、四（3,5-二(Ξ氣甲基)苯基)棚酸銀、六氣 錬酸納、分子艦、艦化錠、四下基艦化錠、艦化祕。
[0009] Solvent為反應溶劑，包括甲醇、乙醇、異丙醇、Ξ氣甲醇、二氯甲燒、氯仿、1,2-二 氯乙燒、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、乙酸乙醋、甲酸乙醋、乙 酸甲醋、1,4-二氧六環、乙臘、N，N-二甲基甲酯胺、己燒。
[0010] L1、L2和L3中，Ar為芳基取代基，包括苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯 基、2,6-二甲基苯基、2,6-二叔下基苯基、2,6-二異丙基苯基、2,6-叔下基-4-甲氧基苯基、 2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基、3，5-二(Ξ氣甲基)苯基、3，5-二氣苯基、3，5-二叔下基苯基； L4中，R為烷基取代基，包括甲基、乙基、異丙基、叔下基、正下基、異下基； L5中，Ri和R2為相同或不同的烷基、環烷基、雜環取代基或芳環取代基； L6、L7和L8中，R3和R4為是相同或不同的烷基或者環烷基，或者R3和R 4與相連的氮組成 五元或六元含氮雜環。
[0011] 如所述的利用不對稱還原胺化反應制備手性β-芳基胺類化合物的方法制備的手 性0-芳基胺類化合物。
[0012]所述β-芳基胺類化合物脫除二芳基甲基后制取了一級手性β-芳基胺：
其中： Sol vent為反應溶劑，包括甲醇、乙醇、異丙醇、Ξ氣甲醇、二氯甲燒、氯仿、1，2-二氯乙 燒、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、乙酸乙醋、甲酸乙醋、乙酸甲 醋、1,4-二氧六環、乙臘、N，N-二甲基甲酯胺、己燒； 反應的催化劑是鈕/碳或者氨氧化鈕/碳； R6是烷基、芳基、醋基、酷胺基或簇酸基； 虹、1?2、1?3瓜、1?5是相同或不同的氨、烷基、環烷基、鏈締基、鏈烘基、不飽和的單環控基、 烷氧基、面素、徑基、硝基、氯基、Ξ氣甲基、雜環取代基、醋基、酷胺基、酷基、醒基或橫酷胺 基。
[001引本發明具有W下優點： 本發明所設及的利用不對稱還原胺化反應制備手性0-芳基胺類化合物的方法，首先催 化劑催化效率高，可W達到十萬分之五的催化劑用量。其次，本發明利用還原胺化運一綠色 反應制備手性胺，反應所需步驟少，反應原料簡單廉價。該方法具有操作簡單和易于規模生 產的優點。
【具體實施方式】
[0014] 下面結合【具體實施方式】對本發明進行詳細的說明。
[0015] 本發明設及的手性β-芳基胺類化合物的合成方法，基于不對稱還原胺化反應，利 用曰-芳基酬與二芳基甲胺在金屬銀或錠催化劑作用下加氨，一步得到目標產物即手性β-芳 基胺類化合物。
[0016] 具體反應如下： 其中：
Μ為金屬銀或者金屬錠的鹽； L為手性單麟、二麟或者麟氮配體； Additives為添加劑組合； Solvent為反應溶劑； R6是烷基、芳基、醋基、酷胺基或簇酸基； 化、1?2、1?3、1?4、1?5是相同或不同的氨、烷基、環烷基、鏈締基、鏈烘基、不飽和的單環控基、 烷氧基、面素、徑基、硝基、氯基、Ξ氣甲基、雜環取代基、醋基、酷胺基、酷基、醒基或橫酷胺 基； Ar為苯基、2-甲苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基或3,5-二甲苯基。
[0017] 金屬銀鹽包括但不局限于（1,5-環辛二締)二氯化銀（I)二聚體、氯二(環辛締)銀 (I)二聚體、1,5-環辛二締雙（甲基聯苯基憐化氨)銀（I)六氣化憐鹽、甲氧基(環辛二締)銀 (I)二聚體、雙（1,5-環辛二締)銀（I)六氣化錬鹽、雙（1,5-環辛二締)銀（I)四氣棚酸鹽、雙 1.5- 環辛二締銀(I)四（3,5-二(Ξ氣甲基)苯基)棚酸鹽； 金屬錠鹽包括但不局限于雙（降冰片二締)錠（I)四氣棚酸鹽、雙（降冰片二締)錠（I) 六氣化錬鹽、（降冰片二締）二氯化錠（I)二聚體、（1,5-環辛二締）二氯化錠（I)二聚體、雙 (1,5-環辛二締)錠(I)四氣化棚鹽、氯二(環辛締)錠(I)二聚體、（乙酷丙酬）（降冰片二締） 合錠(I)、雙(1,5-環辛二締)錠(I)六氣化錬鹽。
[0018] L為手性單麟、二麟或者麟氮配體，具體包括但不局限于W下配體：
LUBINAP系列）、L2(SEGP冊S系列）和L3中，Ar為芳基取代基，包括但不局限于苯基、2- 甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二叔下基苯基、2,6-二異丙基 苯基、2,6-叔下基-4-甲氧基苯基、2,6-二異丙基-4-甲氧基苯基、3,5-二(Ξ氣甲基)苯基、 3.5- 二氣苯基、3,5-二叔下基苯基； L4(Du陸OS)中，R為烷基取代基，包括但不局限于甲基、乙基、異丙基、叔下基、正下基、 異下基； L5(Josiphos)中，Ri和R2為相同或不同的烷基、環烷基、雜環取代基或芳環取代基。
[0019] L6、L7和L8中，R3和R4為是相同或不同的烷基或者環烷基，或者R3和R 4與相連的氮 組成五元或六元含氮雜環。
[0020] Additives為添加劑組合，包括但不局限于W下一種化合物或者多種化合物的組 合使用： 分子篩、四異丙基氧鐵、四甲基氧鐵、四已基氧鐵、四丙基氧鐵、四下基氧鐵、甲酸、乙 酸、丙酸、苯甲酸、對甲基苯甲酸、苯橫酸、對甲基苯橫酸、Ξ氣乙酸、Ξ氣甲橫酸、氨氯酸、氨 漠酸、氨艦酸、甲橫酸、六氣錬酸銀、六氣憐酸銀、四（3,5-二(Ξ氣甲基)苯基)棚酸銀、六氣 錬酸納、分子艦、艦化錠、四下基艦化錠、艦化祕。
[0021] Sol vent為反應溶劑，包括但不局限于甲醇、乙醇、異丙醇、Ξ氣甲醇、二氯甲燒、氯 仿、1,2-二氯乙燒、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、乙酸乙醋、甲 酸乙醋、乙酸甲醋、1，4-二氧六環、乙臘、N，N-二甲基甲酯胺、己燒。
[0022] 上述合成方法合成的手性β-芳基胺類化合物，其芳基包括但不局限于取代苯、取 代糞、取代化晚、取代巧喃、取代嚷吩或者取代化咯。手性0-芳基胺是許多上市藥物的藥效 基團，應用于但不局限于下列藥物的合成：〇日別1'〇日111911日1日111；[]1日、^3(1日皿11^日1日111；[]1日、（1?,1〇- Formoterol、（R)-Tamsulosin、Ritonavir或Darunavir。
[0023] 利用上述合成方法，所使用的二芳基甲胺可W降低對反應催化劑活性的抑制作 用，所使用的添加劑組合可W提高反應活性，催化劑用量可W降低到十萬分之五，同時產物 的對映選擇性可W達到98%。
[0024] 上述β-芳基胺類化合物可通過脫除二芳基甲基制取一級手性β-芳基胺：
其中： Sol vent為反應溶劑，包括甲醇、乙醇、異丙醇、Ξ氣甲醇、二氯甲燒、氯仿、1，2-二氯乙 燒、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、乙酸乙醋、甲酸乙醋、乙酸甲 醋、1,4-二氧六環、乙臘、N，N-二甲基甲酯胺、己燒； 反應的催化劑是鈕/碳或者氨氧化鈕/碳； R6是烷基、芳基、醋基、酷胺基或簇酸基； 虹、1?2、1?3瓜、1?5是相同或不同的氨、烷基、環烷基、鏈締基、鏈烘基、不飽和的單環控基、 烷氧基、面素、徑基、硝基、氯基、Ξ氣甲基、雜環取代基、醋基、酷胺基、酷基、醒基或橫酷胺 基。
[00巧]一、N-二苯甲基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制備：
通用制備方法一：在5 mL反應瓶中，加入32.8 mg (0.2 mmol)的1-(4-甲氧基苯基)- 丙-2-酬、0.2 mmol二苯甲胺、2血二氯甲燒、O.lg 4A分子篩、56mg(0.04 mmol)四異丙 基氧鐵、68mg(0.04 mmol)六氣錬酸銀、5mg(0.02 mmol)分子艦、5.5mg(0.05 mmol)S氣乙 酸和萬分之一的銀與L7(NR3R4=3,5-二甲基贓晚)絡合制得的催化劑。將反應瓶置于高壓反 應蓋，并用氨氣置換2次后，將氨氣加壓至50大氣壓反應14小時，TLC顯示反應完全。加入飽 和碳酸氨鋼水溶液，分離有機相。有機相減壓蒸饋后得到粗產品N-二苯甲基-1-(4-甲氧基 苯基)丙-2-胺的制備。產品經手性高效液相色譜分析，其立體選擇性為98%。
[0026] 通用制備方法二：在5 mL反應瓶中，加入32.8 mg (0.2 mmol)的1-(4-甲氧基苯 基）-丙-2-酬、0.2 mmol二苯甲胺、2 mL二氯甲燒、O.lg 4A 分子篩、56mg(0.04 mmol)四 異丙基氧鐵、5.5mg(0.05 mmol)S氣乙酸和萬分之一的銀與L7(NR3R4=3,5-二甲基贓晚)絡 合制得的催化劑。將反應瓶置于高壓反應蓋